Alexion Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ:ALXN) ha anunciado hoy que el Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha adoptado opiniones positivas que recomiendan la autorización de comercialización de Strensiq™ (asfotasa alfa) y Kanuma (sebelipasa alfa). La indicación propuesta para Strensiq es para un tratamiento de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes con hipofosfatasia de aparición en la infancia (HPP) para tratar las manifestaciones óseas de la enfermedad. La indicación propuesta para Kanuma es el tratamiento de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes de todas las edades con deficiencia de la lipasa ácida lisosomal (LAL-d). Basándose en las recomendaciones positivas del CHMP, se espera que la Comisión Europea emite sus decisiones definitivas en el tercer trimestre de 2015, periodo tras el cual la compañía iniciará los procesos de reembolso país por país. En la actualidad, no existen terapias aprobadas para el tratamiento de la HPP o LAL-d.

“Las opiniones positivas del CHMP para Strensiq y Kanuma son hitos muy importantes a la hora de llevar estos tratamientos a los bebés, niños y adultos que sufren HPP y    LAL-d en Europa”, comenta David Hallal, director ejecutivo de Alexion. “Tanto Strensiq como Kanuma son terapias de reemplazo enzimático altamente innovadoras que, si llegaran a aprobarse, serían los primeros tratamientos disponibles para pacientes con HPP y LAL-d, dos trastornos metabólicos potencialmente mortales y ultra raros.”

HPP es una enfermedad metabólica ultra rara, genética y progresiva, en la que los pacientes experimentan efectos devastadores en múltiples sistemas del organismo, que conducen a complicaciones debilitadoras o potencialmente mortales. Esta enfermedad se caracteriza por una mineralización ósea deficiente que puede contribuir a la deformidad de los huesos y a otras anomalías del esqueleto, así como complicaciones sistémicas como una profunda debilidad de los músculos, convulsiones, dolor y fallo respiratorio que conducen a una muerte prematura en los niños.1-5

LAL-d es una enfermedad ultra rara, genética y progresiva, en la que los pacientes, desde niños hasta adultos, experimentan una acumulación de lípidos crónica que provoca daños multisistémicos a los órganos y muerte prematura. La enfermedad está causada por mutaciones genéticas que provocan un descenso en la actividad enzimática LAL en los lisosomas en múltiples tejidos del organismo, que contribuyen a una acumulación crónica del material graso en el hígado, las paredes de los vasos sanguíneos y otros tejidos.6

Opinión del CHMP sobre Strensiq

La indicación propuesta para Strensiq es para un tratamiento de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes con HPP de aparición en la infancia para tratar las manifestaciones óseas de la enfermedad. HPP está relacionada con múltiples manifestaciones óseas incluidos el raquitismo y la osteomalacia, el metabolismo de fosfato y de calcio alterado, el deterioro en la movilidad y el crecimiento, y el compromiso respiratorio que podría requerir ventilación, y convulsiones sensibles a la vitamina B6. La historia natural de los pacientes con hipofosfatasia de aparición en la infancia sin tratar demuestra una mortalidad elevada si se precisa ventilación. En ensayos clínicos, el 71% de los pacientes pediátricos tratados con Strensiq que precisaron ventilación sobrevivieron y siguen con el tratamiento.

Como se advierte en el resumen de opinión del CHMP, el beneficio a la exposición a Strensiq es una mejoría en la estructura ósea, como se demuestra en la aparición de articulaciones por rayos x, en la aparición histológica de tejidos por la biopsia ósea, y en una aparente recuperación e incremento de estatura. El CHMP ha basado su opinión en datos clínicos de 68 pacientes con HPP de aparición en la infancia (que van desde recién nacidos hasta adultos de 66 años de edad) inscritos en tres estudios prospectivos fundamentales y sus ampliaciones.

“La opinión positiva del CHMP acerca Strensiq a la comunidad HPP, que actualmente no cuenta con una opción aprobada para el tratamiento de la enfermedad”, declara el Profesor Zulf Mughal, del Royal Manchester Children´s Hospital, Reino Unido “. En estudios clínicos, el tratamiento con Strensiq está relacionado con mejoras sostenidas y rápidas en mineralización ósea, movilidad y crecimiento en pacientes con HPP de aparición en la infancia”.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron reacciones en el lugar de la inyección y reacciones adversas relacionadas con la inyección. La mayoría de estas reacciones no fueron graves, y tuvieron una intensidad de media a moderada. El resumen de la opinión del CHMP acerca de Strensiq está disponible en http://www.emea.europa.eu.

Opinión del CHMP sobre Kanuma

La indicación propuesta para Kanuma es un tratamiento de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes de todas las edades con LAL-d. Como advierte el resumen de opinión del CHMP, los beneficios de Kanuma son su capacidad para reemplazar la actividad de la enzima que falta y que resulta en un contenido reducido de grasa en el hígado y niveles reducidos de las transaminasas en sangre, colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL), lipoproteína de densidad no alta (HDL) y triglicéridos. Además, hubo un beneficio significativo en términos de supervivencia (67%) en pacientes con la forma infantil de LAL-d después de 12 meses.

El CHMP revisó Kanuma bajo un proceso de evaluación acelerada. El CHMP basó su opinión en los datos clínicos de cuatro estudios clínicos en los que 84 pacientes con LAL-d (incluidos bebés, niños y adultos) fueron tratados con Kanuma.

“En estudios clínicos, el tratamiento con Kanuma mejoró significativamente la tasa de supervivencia general en bebés y contribuyó a la normalización de ALT y otros marcadores de lesión hepática en pacientes pediátricos y adultos en comparación con placebo. Kanuma también se asoció a mejoras notables en otros parámetros relacionados con la dislipidemia y lesión hepática, incluida una reducción del contenido de grasa en el hígado, en pacientes adultos y pediátricos con LAL-d”, explica Vassili Valayannopoulos, M.D., Ph.D., investigador principal del Hôpital Necker-Enfants Malades y del IMAGINE Institute, París. “La opinión positiva emitida hoy por el CHMP es un paso muy importante para los pacientes con LAL-d, que en la actualidad están en riesgo de sufrir daños multisistémicos de órganos y muerte prematura en ausencia de un tratamiento eficaz”,

Las reacciones adversas más graves experimentadas por el 3% de los pacientes en los ensayos clínicos fueron síntomas relacionados con la anafilaxis. Entre los síntomas se encuentran molestias en el pecho, inyección conjuntival, disnea, erupciones con picazón y generalizadas, edema leve del párpado, rinorrea, dificultad respiratoria grave, taquicardia, taquipnea y urticaria. El resumen de la opinión del CHMP para Kanuma está disponible en http://www.emea.europa.eu.

Acerca de la hipofosfatasia (HF)

La hiopfosfatasia es una enfermedad metabólica genética, crónica, degenerativa y ultra rara caracterizada por la mineralización defectuosa de los huesos que puede dar lugar a la deformidad ósea y a otras anomalías del esqueleto, así como complicaciones sistémicas tales como la extrema debilidad de músculos y ataques y fallos respiratorios que pueden conducir a una muerte prematura. 1-5

La HF es el resultado de una mutación del gen que produce la enzima conocida como fosfatasa alcalina no específica de tejido (FANET). 1,2 La deficiencia genética de la HF puede afectar a personas de todas las edades. Se clasifica según la edad que tiene el paciente cuando aparecen los síntomas. Se considera HF de aparición infantil y juvenil cuando los primeros síntomas se manifiestan antes de los 18 años.

La HF puede tener consecuencias devastadoras para los pacientes de cualquier edad.  Un estudio de la historia natural de la enfermedad reveló un elevado índice de mortalidad entre bebés que sufrieron los primeros síntomas de HF en sus primeros seis meses de vida y un índice de mortalidad del 73% a los cinco años. 7 En estos pacientes, la principal causa de muerte es el fallo respiratorio. 1,2,8 Los pacientes que sobreviven a la adolescencia y llegan a la etapa adulta lo hacen con secuelas clínicas a largo plazo que pueden incluir fracturas recurrentes que no curan, debilidad muscular, dolor y la necesidad de usar instrumentos de asistencia ambulatoria como sillas de ruedas, andadores y bastones. 1,4

Acerca de la deficiencia de lipasa ácida lisosomal (deficiencia de LAL o LAL-d)

La deficiencia de LAL es una enfermedad grave que puede llegar a ser mortal y está asociada con la mortalidad prematura y la morbilidad. La deficiencia de LAL es una enfermedad crónica por la cual mutaciones genéticas resultan en una disminución de la actividad de la enzima LAL. Esto tiene como consecuencia la acumulación de lípidos en órganos vitales, vasos sanguíneos y otros tejidos que acaban dañando los órganos de manera progresiva y multisistémica dando lugar a fibrosis, cirrosis, fallos hepáticos, aterosclerosis acelerada, enfermedades cardiovasculares y otras consecuencias devastadoras. 6,9

La deficiencia de LAL afecta a pacientes de todas las edades y tiene complicaciones clínicas repentinas e impredecibles que se manifiestan desde la infancia hasta la edad adulta. Los niños experimentan problemas de crecimiento, fibrosis hepática, cirrosis y muerte en una media de edad de 3,7 meses. 10 En un estudio de la historia natural de esta enfermedad, aproximadamente en un 50% de niños y adultos la deficiencia de LAL evolucionó a fibrosis, cirrosis, trasplante de hígado o muerte a los tres años. 11 La media de edad de aparición de los síntomas es de 5,8 años y se puede diagnosticar con un simple análisis de sangre. 12,13

Acerca de Strensiq™ (asfotasa alfa)

Strensiq (asfotasa alfa) es un tratamiento de reemplazo enzimático, el primero en su categoría, concebido para hacer frente a la causa subyacente del HPP—fosfatasa alcalina deficiente (ALP). Al reemplazar la ALP deficiente, el tratamiento con Strensiq tiene como objetivo mejorar los niveles de sustrato-enzima elevados y mejorar la capacidad el organismo para la mineralización ósea, y así prevenir la muerte prematura y la morbilidad de los pacientes sistémica y ósea grave.

La FDA concedió la designación de tratamiento revolucionario a Strensiq y aceptó la solicitud de licencia de producto biológico  (BLA) de Alexion para su revisión prioritaria. Alexion también ha presentado una solicitud de nuevo fármaco para Strensiq ante el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón (MHLW).

Acerca de Kanuma™ (sebelipasa alfa)

Kanuma™ (sebelipasa alfa) es una forma recombinante de la ezima LAL humana concebida para hacer frente a la causa fundamental de la deficiencia de la lipasa ácida lisosomal (LAL-d). Al sustituir la LAL deficiente, el tratamiento con Kanuma tiene como objetivo reducir la acumulación de sustratos y mejorar el metabolismo de los lípidos, que puede prevenir la acumulación crónica de lípidos, el daño multisistémico de los órganos y la muerte prematura.

La FDA concedió la designación de tratamiento revolucionario a Kanuma para la deficiencia LAL presente en bebés y aceptó la BLA de Kanuma para su revisión prioritaria. Además, se presentó la solicitud de nuevo fármaco para Kanuma ante el MHLW de Japón.

Acerca de Alexion

Alexion es una empresa biofarmacéutica internacional centrada en el desarrollo y la distribución de terapias destinadas a cambiar la vida de pacientes con enfermedades raras y devastadoras. Alexion ha desarrollado y comercializado Soliris® (eculizumab), el primer y único inhibidor de complemento aprobado para tratar a pacientes de hemoglobinuria paroxística nocturna (HNP) y síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), dos enfermedades ultra raras que pueden llegar a ser mortales. Alexion se convertirá en la principal franquicia mundial de enfermedades metabólicas raras con el desarrollo de dos terapias para etapas tardías: Strensiq™ (asfotasa alfa) para la hipofosfatasia (HF) y Kanuma™ (sebelipasa alfa) para la deficiencia de lipasa ácida lisosomal (deficiencia de LAL). Además, Alexion sigue afianzando su cartera de productos relacionados con enfermedades raras en la industria de la biotecnología con candidatos a productos altamente innovadores en múltiples áreas terapéuticas. Como líder mundial en inhibidores de complemento, la empresa está consolidando y ampliando su cartera de inhibidores de complemento a través de diversas plataformas que incluyen la evaluación de potenciales indicaciones para el uso de Soliris en otras enfermedades graves y ultra raras. Este comunicado de prensa y más información acerca de Alexion en: www.alexion.com.

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Afirmaciones referidas al futuro

Este comunicado de prensa contiene afirmaciones referidas al futuro, incluidas afirmaciones relacionadas con los beneficios médicos potenciales de Strensiq™ (asfotasa alfa) para la hipofosfatasia (HPP) y Kanuma™ (sebelipasa alfa) para la deficiencia de la lipasa ácida  lisosomal (deficiencia de LAL). Las afirmaciones referidas al futuro están sujetas a factores que podrían causar que los resultados y planes de Alexion difieran de aquellos previstos, incluidos, por ejemplo, las decisiones de las autoridades normativas en relación con la aprobación de comercialización o limitaciones de materiales en la comercialización de Strensiq para HPP y Kanuma para la deficiencia de LAL, retrasos en organizar unas capacidades satisfactorias de fabricación y establecer la infraestructura comercial de Strensiq para HPP o Kanuma para la deficiencia de LAL, la posibilidad de que los resultados de los ensayos clínicos no sean predectivos de resultados de seguridad y eficacia de Strensiq o Kanuma en poblaciones de pacientes más amplias o diferentes, el riesgo de que los terceros pagadores (incluidas agencias gubernamentales) no realicen el reembolso por el uso de Strensiq o Kanuma (si llegaran a aprobarse) a unas tarifas aceptables o nunca, el riesgo de que la estimación en relación con el número de pacientes con Strensiq o Kanuma y las observaciones en relación con la historia natural de pacientes con Strensiq o Kanuma sean imprecisas, y otros riesgos diferentes establecidos de vez en cuando en las presentaciones de Alexion ante la SEC, incluidos, entre otros, los riesgos analizados en el informe trimestral de Alexion en el formulario 10-Q para el periodo cerrado el 31 de marzo, 2015 presentado el 24 de abril, 2015, y en el informe trimestral en el formulario 10-Q para el periodo cerrado el 31 de marzo, 2015 presentado por la filial de Alexion, antes conocida como Synageva BioPharma Corp., el 30 de abril, 2015. Alexion no tiene intención de actualizar ninguna de estas afirmaciones referidas al futuro para reflejar eventos o circunstancias posteriores a esta fecha, excepto cuando la ley así lo obligue.

Referencias

1. Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev. 2013; 10(suppl 2):380-388.

2. Whyte MP. Hypophosphatasia: nature’s window on alkaline phosphatase function in humans. In: Bilezikian JP, Raisz LG, Martin TJ, eds. Principles of Bone Biology. Vol 1. 3rd ed. San Diego, CA: Academic Press; 2008:1573-1598.

3. Whyte MP, Greenberg CR, Salman N, et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med. 2012; 366(10):904-913.

4. Seshia SS, Derbyshire G, Haworth JC, Hoogstraten J. Myopathy with hypophosphatasia. Arch Dis Child. 1990; 65(1):130-131.

5. Baumgartner-Sigl S, Haberlandt E, Mumm S, et al. Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile hypophosphatasia caused by two novel missense mutations (c.677T >C, p.M226T; c.1112C >T, p.T371I) of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Bone. 2007; 40(6):1655-1661.

6. Berstein DL, et al. Chloesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol. 2013;58:1230-43. doi:10.1016/j.jhep.2013.02.014.

7. Whyte MP, Leung E, Wilcox W, et al. Hypophosphatasia: a retrospective natural history study of the severe perinatal and infantile forms. Poster presented at the 2014 Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting, Vancouver, B.C., Canada, May 5, 2014. Abstract 752416.

8. Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Hofmann C, et al. Improved survival with asfotase alfa treatment in pediatric patients with hypophosphatasia at high risk of death. Poster presented at the American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2014 Annual Meeting, Houston, September 14, 2014. Abstract 1097.

9. Reiner Z, et al. Lysosomal acid lipase deficiency – an under-recognized cause of dyslipidemia and liver dysfunction. Atherosclerosis. 2014;235:21-30. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003.

10. Jones S, et al. Poster presented at: Lysosomal Disease Network WORLD Symposium; February, 2014

11. Datos en archivo. Basándose en modelos utilizados del subgrupo de 31 pacientes (≥ 5 años) en el Estudio de Historia Natural LAL2-NH01 que se habían sometido a una biopsia de hígado durante su tratamiento médico más 1 paciente sin biopsia que recibió un transplante de hígado; una fuente importante de sesgo de selección en este análisis es que los pacientes que fueron elegidos por su médico para una biopsia de hígado podrían llegar a tener más pruebas de progresión de la enfermedad que la población total de pacientes con CESD

12. Quinn, A. et al. WORLD Symposium, February, 2014

13. Hamilton J, et al. A new method for the measurement of lysosomal acid lipase in dried blood spots using the inhibitor Lalistat 2. Clin Chim Acta. 2012;413:1207-10. doi:10.1016/j.cca.2012.03.019.

 

 

 

 

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