Resultados del estudio AMBITION sobre tratamiento de primera línea con Letairis y tadalafilo para la hipertensión arterial pulmonar, publicados en The New England Journal of Medicine

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq: GILD) ha anunciado hoy los resultados detallados del estudio AMBITION (un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado de la politerapia de primera línea con AMBrIsentan y Tadalafilo en pacientes con hipertensIÓN arterial pulmonar). En AMBITION, realizado en colaboración con GlaxoSmithKline (GSK), la politerapia con Letairis^® (ambrisentan) y tadalafilo redujo el riesgo de insuficiencia clínica en un 50 %, en comparación con el grupo de monoterapia conjunta de Letairis y tadalafilo (cociente de riesgos = 0,50: 95 % CI: 0,35; 0,72; p< 0,001). Estos datos fueron publicados en The New England Journal of Medicine.

Letairis, un antagonista selectivo de los receptores de endotelina tipo A, y el tadalafilo, un inhibidor de la PDE5, están autorizados en Estados Unidos (EE. UU.), la Unión Europea (IE) y otros países como tratamientos diarios para pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) (grupo 1 de la OMS) con síntomas de clase funcional II y II de la clasificación OMS/NYHA. Letairis está indicado en Estados Unidos para mejorar la capacidad de ejercicio y retrasar el empeoramiento clínico, y en la UE, bajo el nombre comercial de Volibris^®, para mejorar la capacidad de ejercicio. Tadalafil 40 mg está indicado, tanto en EE. UU. como en la UE, para mejorar la capacidad de ejercicio. Los datos preclínicos sugieren que estos tratamientos pueden tener efectos sinérgicos. Sin embargo, el uso combinado con Letairis y tadalafilo no está autorizado actualmente.

«El único estudio publicado sobre HAP hasta la fecha, guiado por los datos y a gran escala, comparaba un antagonista de los receptores de endotelina con el placebo en pacientes nunca sometidos a tratamiento o con tratamiento de fondo. Sin embargo, todos los pacientes de AMBITION recibieron una terapia autorizada para HAP», afirma Lewis J. Rubin, médico y profesor emérito de la Universidad de California (San Diego) y copresidente del Comité de Dirección de AMBITION. «Así, la magnitud del efecto con esta combinación en comparación con la monoterapia activa resulta impresionante, particularmente en pacientes de la clase funcional II de la OMS, en los que observamos una reducción de casi el 80 % en el riesgo de insuficiencia clínica frente a la monoterapia».

AMBITION fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de fase 3/4 diseñado para comparar la seguridad y eficacia de la politerapia de primera línea de investigación (Letairis y tadalafilo) con la monoterapia de primera línea (Letairis y tadalafilo) en pacientes de clase funcional II y III de HAP de la OMS/NYHA. En el análisis de estudio primario, 500 pacientes recibieron al azar (2:1:1) Letairis y tadalafilo (n=253) o monoterapia con Letairis (n=126) o tadalafilo (n=121) (ajustado de 5 mg a 10 mg una vez al día y de 20 mg a 40 mg una vez al día para Letairis y tadalafilo, respectivamente).

El criterio de valoración primario fue el tiempo hasta la primera insuficiencia clínica, un criterio de valoración compuesto que incorpora tanto los componentes tradicionales del empeoramiento clínico (fallecimiento, hospitalización y empeoramiento de la enfermedad) con un componente de respuesta clínica insatisfactoria a largo plazo (todos los acontecimientos validados por un comité independiente a ciegas).

El efecto del tratamiento para el criterio de valoración primario compuesto del tiempo hasta la insuficiencia clínica estuvo influido por un número reducido de hospitalizaciones por HAP, con un riesgo reducido de hospitalización debido a la HAP del 63 % (cociente de riesgo = 0,37; 95 % CI: 0,22; 0,64; p< 0,001).

Se observaron reducciones consistentemente favorables en los episodios de insuficiencia clínica basadas en la etiología, la clase funcional de la OMS, la edad, el área geográfica y el sexo. El análisis de subgrupo predefinido del criterio de valoración primario sugería que los pacientes de clase funcional II de la OMS (n=155; cociente de riesgo = 0,21; 95 % CI: 0,07; 0,63); p=0,005) respondieron de manera aún más positiva que los pacientes con clase funcional III de la OMS (n=354; cociente de riesgo= 0,58; 95 % CI: 0,39; 0,86; p= 0,006).

También se observaron mejoras significativas desde el punto de vista estadístico con los siguientes puntos de valoración secundarios frente al grupo de monoterapia conjunta: cambio de los valores de referencia en la semana 24 en el péptido natriurético de extremo N tipo pro-B  (NT-proBNP) (-67 por ciento frente a -50 por ciento; p< 0,001), porcentaje de pacientes con respuesta clínica satisfactoria en la semana 24 (39 % frente al 29 %; razón de posibilidades 1,56; p=0,03) y cambio medio con respecto a los valores de referencia hasta la semana 24 a una distancia a pie de seis minutos (6MWD) (49 metros frente a 24 metros; p< 0,001). No se apreció diferencia alguna entre los grupos de tratamiento en el cambio desde los valores de referencia hasta la semana 24 para la clase funcional de la OMS.

No se detectaron nuevas señales de seguridad con la combinación de Letairis y tadalafilo. Los episodios adversos que se produjeron con mayor frecuencia en el grupo de politerapia que en el de monoterapia fueron edema periférico (combinación: 45 %; Letairis: 33 %; tadalafilo: 28 %), migrañas (combinación: 42 %; Letairis: 33 %; tadalafilo: 35 %), congestión nasal (combinación: 21 %; Letairis: 15 %; tadalafilo: 12 %) y anemia (combinación: 15 %; Letairis: 6 %; tadalafilo: 12 %).

Los resultados adicionales del estudio están disponibles en www.nejm.org.

Gilead presentó los datos de AMBITION en una solicitud complementaria de fármaco nuevo de Letairis a la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de Estados Unidos el 5 de diciembre de 2014. La FDA ha garantizado una revisión estándar y ha establecido una fecha de revisión objetivo en virtud de la ley de pago del consumidor de medicamentos con receta (PDUFA) del 5 de octubre de 2015

En Estados Unidos, Letairis viene con la etiqueta ADVERTENCIA ESPECIAL y un programa asociado de estrategia de mitigación y evaluación de riesgos (REMS) referente al riesgo de toxicidad embrionario-fetal. Véase a continuación información de seguridad importante de Estados Unidos para Letairis.

Sobre AMBITION

AMBITION fue copatrocinado por Gilead y GSK. Eli Lilly and Company también aportó financiación y suministró el tadalafilo para el ensayo. Gilead comercializa ambrisentan con el nombre comercial de Letairis en Estados Unidos y GSK vende ambrisentan con el nombre comercial de Volibris^® en territorios fuera de Estados Unidos.

Sobre la hipertensión arterial pulmonar (grupo 1 de la OMS)

La HAP es una enfermedad debilitante caracterizada por la constricción de los vasos sanguíneos en los pulmones, que provoca alta presión arterial pulmonar. Estas altas presiones dificultan al corazón bombear sangre a través de los pulmones para que se oxigene. Los pacientes con HAP padecen dificultades respiratorias ya que el corazón se esfuerza por bombear contra estas altas presiones, lo que provoca que, finalmente, los pacientes fallezcan por insuficiencia cardíaca. La HAP puede producirse sin causa subyacente conocida o puede ser causada a partir de enfermedades como la enfermedad del tejido conjuntivo, anomalías cardíacas congénitas, cirrosis del hígado e infección de VIH.

Información importante de seguridad para Letairis en EE. UU.

ADVERTENCIA ESPECIAL: TOXICIDAD EMBRIONARIO-FETAL

No administre Letairis a embarazadas porque podría provocar daños en el feto.Es muy probable que Letairis provoque graves anomalías congénitas si es administrado a embarazadas, ya que se ha observado este efecto consistentemente en animales.

Debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Letairis.Las mujeres en edad fértil deben emplear métodos anticonceptivos aceptables durante el tratamiento con Letairis, y durante un mes después del tratamiento.Han de realizarse pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento y durante un mes tras la interrupción del tratamiento.

Debido al riesgo de anomalías congénitas causadas por toxicidad embrionario-fetal, las mujeres solo pueden tomar Letairis bajo el control de un programa restringido denominado programa Letairis REMS.

Contraindicaciones

• No debe administrarse Letairis a embarazadas porque podría provocar daños en el feto.
• Letairis está contraindicado en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), incluidos los pacientes con FPI e hipertensión pulmonar (grupo 3 de la OMS).

Advertencias y precauciones

• Toxicidad embrionario-fetal Letairis puede causar daños al feto si se administra durante el embarazo.
• Programa Letairis REMS: Para todas las mujeres, Letairis solo está disponible a través de un programa restringido llamado Letairis REMS. Algunos de los requisitos del programa Letairis REMS son:
• los médicos que extiendan su receta deben tener la certificación del programa por haberse inscrito y completado la formación.
• Todas las mujeres, independientemente de su potencial reproductivo, deben participar en el programa Letairis REMS antes de empezar a tomar Letairis. Los hombres no tienen que participar en el programa REMS.
  Las farmacias que despachen Letairis deben contar con el certificado del programa y deben dispensarlo a las mujeres que estén autorizadas a tomar Letairis.

Más información disponible en www.letairisrems.com o 1-866-664-5327.

• Edema periférico de leve a moderado: el edema periférico se produjo con mayor frecuencia en los pacientes de más edad (?65 años) que tomaron Letairis (29 %; 16/56) en comparación con el placebo (4 %; 1/28). El edema periférico es conocido por ser un efecto de clase de los antagonistas de los receptores de endotelina. Además, existen informes posteriores a la comercialización que señalan retención de fluidos producida unas semanas después de empezar a tomar Letairis, que requirió intervención con un tratamiento diurético o, en algunos casos, con la hospitalización, para descompensar la insuficiencia cardíaca.

• Edema pulmonar con PVOD: si los pacientes desarrollan edema pulmonar agudo durante el inicio del tratamiento con agentes vasodilatadores como Letairis, puede considerarse la enfermedad venooclusiva y, si se confirma, debe interrumpirse el tratamiento con Letairis.
• Se ha observado una disminución del número de espermatozoides en pacientes que toman antagonistas de los receptores de endotelina y en estudios de fertilidad animal con ambrisentan. Es preciso orientar a los pacientes sobre los posibles efectos sobre la fertilidad.
• Cambios hematológicos: se han observado disminuciones en la hemoglobina en las primeras semanas de tratamiento con Letairis, y podrían persistir durante el tratamiento. Existen informes posteriores a la comercialización que señalan casos de anemia que requirieron transfusiones. Es preciso medir la hemoglobina antes del inicio, al mes y después, periódicamente. No se recomienda empezar con el tratamiento de Letairis a pacientes con anemia significativa desde el punto de vista clínico.

Reacciones adversas

• Durante los ensayos clínicos controlados de 12 semanas, la incidencia de aumentos de  aminotransferasa hepática (AST, ALT)  >3x ULN era del 0 % para Letairis y del 2,3 % para el placebo.
• En la experiencia posterior a la comercialización, se señalaron aumentos de las aminotransferasas por la administración de Letairis; en la mayoría de los casos pudieron identificarse causas alternativas de la lesión hepática (insuficiencia cardíaca, congestión hepática, hepatitis, consumo de alcohol, fármacos hepatotóxicos). En la práctica, deben evaluarse cuidadosamente las lesiones hepáticas para encontrar la causa.
• Otros antagonistas de los receptores de endotelina han sido asociados con los aumentos de la aminotransferasa, la hepatoxicidad y casos de insuficiencia hepática.
• Ha de interrumpirse la administración de Letairis si los aumentos de aminotransferasa son >5x ULN o si los aumentos están acompañados por bilirrubina son >2x ULN o por indicios o síntomas de disfunción hepática, y se han excluido otras causas.

Administración con otros medicamentos

• La coadministración de múltiples dosis de Letairis y ciclosporina se traduce en una duplicación aproximada de la exposición a Letairis en los voluntarios sanos. Es preciso limitar la dosis de Letairis a 5 mg una vez al día cuando se administra junto con ciclosporina.

Dosis y administración

Dosis para adultos: iniciar el tratamiento con 5 mg una vez al día, y considere aumentar la dosis hasta 10 mg una vez al día si el paciente tolera los 5 mg. Los comprimidos pueden tomarse con o sin comida. Los comprimidos no deben partirse, triturarse ni masticarse. Las dosis superiores a 10 mg una vez al día no han sido estudiadas en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP).

Pruebas de embarazo en mujeres en edad fértil: iniciar el tratamiento con Letairis en mujeres en edad fértil solo después de obtener una prueba de embarazo negativa. Han de realizarse pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento.

No recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa. No existe información sobre el uso de Letairis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Sin embargo, la exposición a Letairis puede aumentar en estos pacientes.

Sobre Gilead Sciences

Gilead Sciences es una empresa biofarmacéutica que descubre, desarrolla y comercializa fármacos innovadores en áreas de necesidades médicas aún no cubiertas. El cometido de la empresa es promover el cuidado de pacientes en todo el mundo que padecen enfermedades que representan un peligro para su vida. Gilead opera en más de 30 países en todo el mundo, y tiene su sede en Foster City (California).

Declaraciones referidas al futuro

El presente comunicado incluye «declaraciones referidas al futuro», con el significado contemplado en la Ley estadounidense de reforma de litigios sobre valores privados de 1995, que están sujetas a riesgos, incertidumbres y otros factores, como la posibilidad de que la FDA u otro organismo regulador no apruebe la solicitud complementaria de fármaco nuevo en los plazos previstos o en absoluto. Asimismo, las aprobaciones de comercialización, si se conceden, pueden presentar significativas limitaciones de uso. Además, incluso si se autoriza, es posible que los médicos no vean el beneficio de la politerapia con Letairis y tadalafilo. Estos riesgos, incertidumbres y otros factores podrían hacer que los resultados reales difirieran de los indicados en las declaraciones referidas al futuro. Se advierte al lector que no debe basarse en estas declaraciones referidas al futuro. Estos y otros riesgos se describen detalladamente en el informe trimestral de Gileads en el formulario 10-Q para el trimestre que finaliza el 30 de junio de 2015, según fue presentado ante la Comisión de Valores y Bolsa de Estados Unidos. Todas las declaraciones referidas a futuro se basan en la información actualmente disponible para Gilead, y Gilead no asume ninguna obligación de actualizarlas.

Toda la información sobre la prescripción, incluida la advertencia especial para Letairis, está disponible en www.gilead.com.

Letairis y Volibris son marcas registradas de Gilead Sciences, Inc. o una de sus empresas asociadas.

Para más información sobre Gilead Sciences, visite el sitio web de la empresa www.gilead.com, siga a Gilead en Twitter (@GileadSciences) o llame al servicio de atención de Gilead en el 1-800-GILEAD-5 o 1-650-574-3000.

"El comunicado en el idioma original, es la versión oficial y autorizada del mismo. La traducción es solamente un medio de ayuda y deberá ser comparada con el texto en idioma original, que es la única versión del texto que tendrá validez legal".