La Administración de Medicamentos y Alimentos de EEUU aprueba nuevo tratamiento combinado de Letairis® con Tadalafil de Gilead para la hipertensión arterial pulmonar (grupo 1 de la OMS)

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq:GILD) ha anunciado hoy que la Administración de Medicamentos y Alimentos de EEUU (FDA) ha aprobado el uso de Letairis^® (ambrisentán) en combinación con tadalafil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (grupo 1 de la OMS) para reducir el riesgo de progresión de la enfermedad y la hospitalización por empeoramiento de HAP, y para mejorar la capacidad de ejercicio. Letairis es un antagonista receptor de la endotelina que fue aprobado por primera vez en 2007 en EEUU, como monoterapia para HAP para mejorar la capacidad de ejercicio y retraso del empeoramiento clínico. Tadalafil es un inhibidor de PDE5 que fue inicialmente aprobado para HAP en EEUU en 2009 para mejorar la capacidad de ejercicio.

“Las pruebas a favor del uso de ambrisentán y tadalafil en HAP han sido sólidamente demostradas. No obstante, queda una pregunta pendiente, la de saber si la combinación de estos dos medicamentos como terapia inicial podría retrasar la progresión de la enfermedad a largo plazo para los pacientes que acaban de iniciar un tratamiento contra HAP”, comenta Ronald J. Oudiz, MD, Profesor de Medicina de la David Geffen School of Medicine de UCLA y Director del Liu Center for Pulmonary Hypertension, Los Angeles Biomedical Research Institute en Harbor-UCLA Medical Center. “Basándonos en los datos que respaldan la aprobación de hoy, ya sabemos que los pacientes que reciben ambrisentán y tadalafil como terapia inicial son menos propensos a registrar una progresión de la enfermedad o de ser hospitalizados, y presentan una mejora en la capacidad de ejercicio que los pacientes que reciben únicamente cualquiera de estos tratamientos eficaces. Por lo tanto, esta combinación representa una nueva estrategia de tratamiento para los pacientes que viven con esta enfermedad potencialmente mortal y debilitante”.

El nuevo etiquetado está respaldado por datos del estudio AMBITION (un estudio aleatorio, de doble anonimato y multicéntrico de la terapia de combinación de primera línea con AMBrIsentán y Tadalafil en pacientes con HipertensION arterial pulmonar). En AMBITION, 605 pacientes con HAP de clase funcional II o III de la OMS fueron asignados de forma aleatoria (2:1:1) para recibir una sola dosis diaria de Letairis más tadalafil (n=302) o de Letairis (n=152) o tadalafil (n=151) de forma independiente. El tratamiento fue iniciado con Letairis 5 mg y tadalafil 20 mg. Si se toleraba, se aumentó la dosis de tadalafil a 40 mg a las cuatro semanas y de Letairis a 10 mg a las ocho semanas. El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta el primer fallecimiento, hospitalización por empeoramiento de HAP, el descenso superior al 15% con respecto a la distancia de  seis minutos de caminata (6MWD) combinado con síntomas de clase funcional III o IV de la OMS sostenidos durante 14 días (empeoramiento clínico a corto plazo) o reducción en 6MWD sostenida durante 14 días combinada con síntomas de clase funcional III o IV de la OMS sostenidos durante 6 meses (respuesta clínica inadecuada a largo plazo).

En el estudio, la terapia de combinación con Letairis y tadalafil demostró una superioridad en la reducción del riesgo del criterio de valoración principal compuesto en un 49% y 45%, respectivamente, con respecto a la monoterapia con Letairis (cociente de riesgo= 0,51; 95% IC: 0,35, 0,73; p=0,0002) o tadalafil (cociente de riesgo = 0,55; 95% IC: 0,37, 0,81; p=0,002). En general, el 20% de los pacientes que recibieron la terapia combinada registraron un caso de criterio de valoración principal en comparación con el 35% y el 30%, respectivamente, en pacientes que recibieron Letairis o tadalafil.

La terapia de combinación también demostró una reducción del riesgo de hospitalización por empeoramiento de HAP del 67% y del 56%, respectivamente, en comparación con Letairis (cociente de riesgo = 0,33; 95% IC: 0,19, 0,55) o tadalafil (cociente de riesgo = 0,44; 95% IC: 0,25, 0,79). En general, el 8% de los pacientes que recibieron la terapia combinada fueron hospitalizados por empeoramiento de HAP en comparación con el 22% y el 15%, respectivamente, en pacientes que recibieron Letairis o tadalafil.

Los pacientes que recibieron Letairis más tadalafil también experimentaron mejoras estadísticamente significativas con respecto a la línea de base en 6MWD frente a la monoterapia individual, con una diferencia media de 24 metros y 20 metros, respectivamente, con respecto a Letairis (95% IC: 11, 37; p=0,0004) o tadalafil (95% IC: 8, 32; p=0,0016) en la semana 24.

Cuando Letairis se utiliza en combinación con tadalafil, las reacciones adversas más frecuentes ( >5% que cualquiera de las monoterapias) fueron edema periférico (Combinación: 45%; Letairis: 38 %; tadalafil: 28 %), dolor de cabeza (Combinación: 41%; Letairis: 34%; tadalafil: 35%), congestión nasal (Combinación: 19%; Letairis: 16%; tadalafil: 11%), tos (Combinación: 18%; Letairis: 13%; tadalafil: 16%), anemia (Combinación: 15%; Letairis: 7%; tadalafil: 11%), dispepsia (Combinación: 11%; Letairis: 3 %; tadalafil: 12 %) y bronquitis (Combinación: 10%; Letairis: 4%; tadalafil: 9%). Letairis cuenta con una etiqueta de ADVERTENCIA ESPECIAL y un programa asociado de estrategia de mitigación y evaluación del riesgo (REMS) en relación con el riesgo de toxicidad embrionaria y fetal; véase más abajo la información de seguridad importante de EEUU para Letairis.

Los datos de AMBITION han sido publicados en The New England Journal of Medicine y Letairis más tadalafil fue la única opción recomendada de tratamiento de combinación inicial para HAP en las “2015 European Society of Cardiology / European Respiratory Society Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension” (Directrices de la sociedad respiratoria europea/sociedad de cardiología europea 2015 para el diagnóstico de la hipertensión pulmonar) publicadas en el European Heart Journal de agosto, 2015.

AMBITION ha sido copatrocinado por Gilead y GlaxoSmithKline (GSK). Eli Lilly and Company también han proporcionado financiación y el suministro del fármaco tadalafil para el ensayo. Gilead comercializa ambrisentán bajo el nombre comercial de Letairis en EEUU y GSK comercializa ambrisentán bajo el nombre comercial de Volibris^® en territorios fuera de EEUU.

Acerca de la hipertensión arterial pulmonar (grupo 1 de la OMS)

La HAP es una enfermedad debilitante caracterizada por la constricción de los vasos sanguíneos en los pulmones, que provoca alta presión arterial pulmonar. Estas altas presiones dificultan al corazón bombear sangre a través de los pulmones para que se oxigene. Los pacientes con HAP padecen dificultades respiratorias ya que el corazón se esfuerza por bombear contra estas altas presiones, lo que provoca que, finalmente, los pacientes fallezcan por insuficiencia cardíaca. La HAP puede producirse sin causa subyacente conocida o puede ser causada a partir de enfermedades como la enfermedad del tejido conjuntivo, anomalías cardíacas congénitas, cirrosis del hígado e infección de VIH.

Acerca de Letairis

Letairis está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio y retrasar el empeoramiento clínico; y en combinación con tadalafil para reducir el riesgo de la progresión de la enfermedad y la hospitalización por empeoramiento de HAP, y para mejorar la capacidad de ejercicio. Los estudios que establecen la eficacia incluyen sobre todo a pacientes con síntomas de clase funcional II-III de la OMS y etiologías de HAP idiopática o hereditaria (60%) o HAP relacionada con enfermedades del tejido conjuntivo (34%).

Información importante de seguridad para Letairis en EEUU.

ADVERTENCIA ESPECIAL: TOXICIDAD EMBRIONARIA Y FETAL

• No administre Letairis a embarazadas porque podría provocar daños en el feto. Es muy probable que Letairis provoque graves anomalías congénitas si es administrado a embarazadas, ya que se ha observado este efecto consistentemente en animales.
• Debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Letairis. Las mujeres en edad fértil deben emplear métodos anticonceptivos aceptables durante el tratamiento con Letairis, y durante un mes después del tratamiento. Han de realizarse pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento y durante un mes tras la interrupción del tratamiento.
• Debido al riesgo de anomalías congénitas causadas por toxicidad embrionaria y fetal, las mujeres solo pueden tomar Letairis bajo el control de un programa restringido denominado programa Letairis REMS.

Contraindicaciones

• Embarazo: Letairis podría provocar daños en el feto.
• Fibrosis pulmonar idiopática (FPI), incluidos los pacientes con FPI e hipertensión pulmonar (grupo 3 de la OMS).

Advertencias y precauciones

• Toxicidad embrionaria y fetal y requisitos del programa Letairis REMS:
• Los médicos que extiendan su receta deben tener la certificación del programa por haberse inscrito y completado la formación.
• Todas las pacientes mujeres, independientemente de su potencial reproductivo, pueden inscribirse en el programa Letairis REMS
• Los pacientes varones no se inscriben en el programa
• Las farmacias deben tener la certificación del programa y pueden administrar a las pacientes mujeres que están autorizadas a recibir Letairis

Más información disponible en www.letairisrems.com o 1-866-664-5327.

• Edema periférico: el edema periférico es conocido por ser un efecto de clase de los antagonistas de los receptores de la endotelina, y es también una consecuencia clínica de HAP y de empeoramiento de HAP. Conviene evaluar primero a los pacientes que desarrollen retenciones de fluidos clínicamente significativos para determinar la causa y la posible necesidad de un tratamiento con edema o interrumpir Letairis. En estudios clínicos, el edema periférico fue más frecuente con Letairis que con placebo (la gravedad de la mayoría de los edemas fue de leve a moderado); y con Letairis más tadalafil que con cualquiera de los fármacos solos. Existen informes posteriores a la comercialización que señalan retención de fluidos producida unas semanas después de empezar a tomar Letairis, que requirió intervención con un tratamiento diurético o, en algunos casos, con la hospitalización, para descompensar la insuficiencia cardíaca.
• Edema pulmonar con enfermedad venooclusiva (PVOD): Conviene evaluar PVOD en los pacientes que desarrollan edema pulmonar agudo durante el inicio del tratamiento con Letairis, e interrumpir el tratamiento con Letairis si se confirmara.

• Se ha observado una disminución del número de espermatozoides en pacientes que toman antagonistas de los receptores de endotelina y en estudios de fertilidad animal con ambrisentán. Es preciso orientar a los pacientes sobre los posibles efectos sobre la fertilidad.
• Cambios hematológicos: Medir la hemoglobina antes de iniciar tratamiento con Letairis, en el primer mes, y de forma periódica después. El inicio del tratamiento con Letairis no se recomienda a aquellos pacientes con anemia clínicamente significativa. Evaluar la interrupción de Letairis si se producen descensos clínicamente significativos en la hemoglobina y si se han excluido otras causas. Se han observado descensos en la hemoglobina y hematrocritos en las primeras semanas de iniciar tratamiento con Letairis, que podría mantenerse durante el tratamiento. Existen informes posteriores a la comercialización que señalan casos de anemia que requirieron transfusiones.

Reacciones adversas

• La reacciones adversas más frecuentes cuando se utiliza como monoterapia en comparación con placebo fueron el edema periférico (17% frente al 11%), la congestión nasal (6% frente al 2%), sinusitis (3% frente al 0%) y rubor (4% frente al 1%).
• Las reacciones adversas más frecuentes en combinación con tadalafil en comparación con la monoterapia de Letairis o tadalafil fueron edema periférico (45% frente al 38% o 28%), dolor de cabeza (41% frente al 34% o 35%), congestión nasal (19% frente al 16% o 11%), tos (18% frente al 13% o 16%), anemia (15% frente al 7% o 11%), dispepsia (11% frente al 3% o 12%) y bronquitis (10% frente al 4% o 9%).

Interacciones con otros fármacos

• La ciclosporina multiplica por dos la exposición a ambrisentán; limitar Letairis a 5 mg una vez al día

Uso en poblaciones específicas

• Lactancia: elegir Letairis o lactancia.
• Insuficiencia hepática: Letairis no se recomienda a los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Investigar a fondo la causa de la lesión hepática en pacientes que desarrollen insuficiencia hepática; interrumpir Letairis si las aminotransferasas del hígado son >5x ULN o si las elevaciones están acompañadas de bilirubina >2x ULN, o de síntomas de disfunción hepática y se excluyen otras causas.

Dosis y administración

• Dosis para adultos: iniciar el tratamiento con Letairis con 5 mg una vez al día, y con o sin tadalafil 20 mg una vez al día. En intervalos de 4 semanas, evaluar si se aumenta la dosis de Letairis a 10 mg o de tadalafil a 40 mg. No triture, mastique o rompa los comprimidos.
• Pruebas de embarazo: iniciar el tratamiento con Letairis en mujeres en edad fértil solo después de obtener una prueba de embarazo negativa. Han de realizarse pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento.

Acerca de Gilead Sciences

Gilead Sciences es una empresa biofarmacéutica centrada en el descubrimiento, desarrollo y comercialización de productos terapéuticos innovadores en áreas con necesidades médicas no cubiertas. La misión de Gilead es avanzar en la atención a pacientes que padecen enfermedades potencialmente letales en todo el mundo. Gilead cuenta con operaciones en más de 30 países de todo el mundo, con sede central en Foster City, California.

Afirmaciones referidas al futuro

Esta nota de prensa incluye afirmaciones referidas al futuro, al amparo de lo previsto en la Ley de Reforma de Valores Privados de 1995, que están sujetos a riesgos e incertidumbres y otros factores, incluida la posibilidad de que los médicos no vean el beneficio de la terapia combinada con Letairis y tadalafil. Estos riesgos, incertidumbres y otros factores, pueden causar que los resultados actuales difieran de forma material de aquellos referidos en las afirmaciones referidas al futuro. Se advierte al lector que no confíe en estas afirmaciones referidas al futuro. Estos y otros riesgos se describen en detalle en el informe anual de Gilead en el Formulario 10-Q para el trimestre cerrado el 30 de junio, 2015, como se ha presentado ante la Comisión de Valores y Bolsa de EE.UU. (SEC en sus siglas en inglés). Todas las afirmaciones referidas al futuro se basan en la información disponible actualmente para Gilead, y Gilead no asume obligación alguna de actualizar ninguna de estas afirmaciones referidas al futuro.

Toda la información sobre la prescripción en EEUU, incluida la ADVERTENCIA ESPECIAL para Letairis, está disponible en www.gilead.com.

Letairis y Volibris son marcas comerciales registradas de Gilead Sciences, Inc. o una de sus compañías relacionadas.

Más información sobre Gilead Sciences, en el sitio Web de la empresa en www.gilead.com, siga a Gilead en Twitter (@GileadSciences) o llame al Departamento de Relaciones Públicas de Gilead en 1-800-GILEAD-5 ó 1-650-574-3000.

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