InterMune, Inc. (NASDAQ: ITMN) anunció que en la fecha de hoy ha realizado la presentación de los resultados del estudio de fase 3 ASCEND sobre pirfenidona en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática en la conferencia internacional de la American Thoracic Society (ATS) en San Diego, así como su publicación en la versión on-line del New England Journal of Medicine. El Dr. Talmadge King, profesor y presidente del Departamento de Medicina de la Universidad de California en San Francisco y copresidente del comité de dirección del protocolo del estudio ASCEND, fue el encargado de la presentación de los resultados de dicho estudio.
En el estudio ASCEND, pirfenidona redujo significativamente la disminución de la función pulmonar, medida mediante el cambio en el porcentaje previsto de capacidad vital forzada (CVF) desde el inicio del estudio hasta la semana 52 (rango ANCOVA p<0,000001). Además, se demostraron los efectos significativos del tratamiento en los dos criterios de valoración secundarios clave: cambio en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de los seis minutos (p=0,0360) y supervivencia libre de progresión (p=0,0001). El criterio de valoración secundario de disnea (dificultad para respirar) no se cumplió. En el estudio ASCEND, el tratamiento con pirfenidona se asoció conmenor mortalidad, aunque el estudio no fue diseñado para ello y no alcanzó significación estadística. Un análisis pre-especificado de la población conjunta del estudio ASCEND y los dos estudios de fase 3 CAPACITY mostraron que el riesgo de mortalidad por cualquier causa se redujo un 48% en la semana 52 en el grupo tratado con pirfenidona en comparación con el grupo tratado con placebo (riesgo relativo (HR) de 0,52, p=0,0107). En el estudio ASCEND, el tratamiento con pirfenidona mostró un perfil de seguridad favorable y, en general,una buena tolerabilidad.
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar crónica, progresiva e irreversible que se caracteriza por la cicatrización del tejido pulmonar y afecta la capacidad respiratoria del paciente. La mediana del tiempo de supervivencia desde el diagnóstico es de dos a cinco años, lo que hace que la fibrosis pulmonar idiopática sea una causa de muerte más rápida que muchos tumores malignos, como los cánceres de mama, ovario y colorrectal.
Según el Dr. King, “pirfenidona, en comparación con placebo, redujo la progresión de la enfermedad, como se refleja en la función pulmonar, la tolerancia al ejercicio y la supervivencia libre de progresión en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. El tratamiento se asoció con un perfil de efectos secundarios aceptable y un menor número de muertes”.
Dan Welch, Presidente de la Junta, CEO y Presidente de InterMune, señaló: “La presentación de los resultados del estudio ASCEND ante la ATS y su publicación en el New England Journal of Medicine representa un hito importante en la década de investigación clínica que hemos realizado sobre pirfenidona. Los resultados del estudio proporcionan una fuerte evidencia de los sólidos efectos del tratamiento con pirfenidona y aumentan la evidencia en su ya bien establecido perfil de seguridad y tolerabilidad. Actualmente, tenemos la intención de volver a presentar la solicitud de registro de nuevo fármaco para pirfenidona ante la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en las próximas semanas”.
Criterio de valoración primario
La magnitud del efecto del tratamiento con pirfenidona se midió mediante la comparación de la proporción de pacientes en los grupos de pirfenidona y de placebo que experimentaron, ya sea una disminución del 10% de la CVF, o la muerte. Una disminución del 10% de la capacidad vital forzada en un solo paciente con fibrosis pulmonar idiopática se considera clínicamente significativa y un fuerte factor predictivo de un mayor riesgo de mortalidad. En la semana 52, el 16,5% de los pacientes del grupo de pirfenidona experimentó una disminución de la CVF de un 10% o más, o la muerte, en comparación con el 31,8% de los pacientes del grupo de placebo, lo que representa una reducción del 47,9% en la proporción de pacientes que experimentaron esta significativa reducción de la CVF o la muerte. Además, en la semana 52, los resultados demostraron que un 22,7% de los pacientes del grupo de pirfenidona no experimentaron ningún descenso en la capacidad vital forzada, en comparación con un 9,7% en el grupo de placebo, lo que representa un aumento de 132,5% en la proporción de pacientes que no experimentaron ninguna disminución de la capacidad vital forzada entre el inicio del estudio y la semana 52.
Efecto del tratamiento sobre la capacidad vital forzada confirmado mediante distintos métodos de análisis
La publicación en el New England Journal of Medicine contiene análisis adicionales del efecto del tratamiento con pirfenidona sobre el cambio en la capacidad vital forzada que corroboran los resultados del análisis primario. El descenso medio desde el inicio del estudio hasta la semana 52 en volumen de la capacidad vital forzada, fue de 235 ml en el grupo de pirfenidona y de 428 ml en el grupo de placebo (diferencia absoluta, 193 ml, diferencia relativa, 45,1%; p<0,0001). La pendiente de la curva de descenso de la capacidad vital forzada hasta la semana 52 fue de 122 ml/año en el grupo de pirfenidona y de 262 ml/año en el grupo de placebo (diferencia absoluta, 140 ml/año; diferencia relativa, 53,5%; p<0,0001).
El Dr. King añadió que “el convincente resultado estadístico del análisis primario fue corroborado por análisis de soporte, todos los cuales resultaron en conclusiones similares. Los resultados son muy robustos,”
Dos criterios de valoración secundarios claves
Se pre-especificaron dos criterios de valoración secundarios en el protocolo del estudio ASCEND: el cambio desde el inicio del estudio hasta la semana 52 en la distancia de recorrida en la prueba de la marcha de los seis minutos (PM6M) y la supervivencia libre de progresión.
La distancia recorrida en la PM6M es una medida de la tolerancia al ejercicio y una disminución de 50 metros en dicha distancia se considera un factor predictivo independiente de mortalidad en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. En el estudio ASCEND, pirfenidona redujo en un 27,5% la proporción de pacientes que experimentaron un descenso en la distancia de la PM6M de 50 metros o más o la muerte en comparación con el grupo de placebo (p=0,0360).
La supervivencia libre de progresión es una medida de tiempo hasta que ocurre la muerte o la progresión de la enfermedad.La progresión de la enfermedad se definió comocualquiera de los siguienteseventos: pérdida de un 10% o más del porcentaje estimado de disminución de la capacidad vital forzada o disminución confirmada en la distancia recorrida de la PM6M de 50 metros o más.En el estudio ASCEND, pirfenidona redujo el riesgo de muerte o progresión de la enfermedad en un 43% en comparación con placebo (CRI 0,57, intervalo de confianza [IC] del 95%:0,43-0,77; p<0,001).Un menor número de pacientes en el grupo de pirfenidona en comparación con el grupo de placebo experimentó un evento que pudiese ser calificado como talpara cada componente del criterio de valoración: muerte (3,6% frente a 5,1%), disminución confirmada ?10% en el porcentaje previsto de capacidad vital forzada (6,5% frente a 17,7%), y disminución confirmada ?50 m en la PM6M (16,5% frente a 19,5%).
Variables secundarias adicionales
En el protocolo del estudio ASCEND se pre-especificaron variables secundarios adicionales: el cambio desde el inicio del estudio hasta la semana 52 en la disnea (dificultad para respirar), mortalidad por cualquier causa y mortalidad relacionada con la fibrosis pulmonar idiopática emergente del tratamiento.
No se alcanzó diferencia estadísticamente significativa en la variable secundaria de disnea. El análisis de las puntuaciones del cuestionario UCSD SOBQ no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en la semana 52; el 29,1% de los pacientes del grupo de pirfenidona experimentó un empeoramiento de ?20 puntos en la puntuación de UCSD SOBQ o la muerte, en comparación con el 36,1% de los pacientes del grupo de placebo (diferencia absoluta, 7,0%; diferencia relativa, 19,3%; p=0,1577).
Los dos análisis de mortalidad fueron pre-especificados tanto para el estudio ASCEND como para la población total combinada del estudio ASCEND y los estudios previos de fase 3 CAPACITY a lo largo de las 52 semanas. Dada la relativamente baja tasa de mortalidad general en las poblaciones de pacientes en los estudios sobre fibrosis pulmonar idiopática de un año de duración, el estudio ASCEND no fue diseñado para detectar un beneficio con respecto a la mortalidad. El análisis conjunto aumenta la potencia estadística para la detección de un efecto sobre la mortalidad y proporciona una estimación más estable de la magnitud del efecto.
El análisis pre-especificado del estudio ASCEND mostró por sí solo un menor número de muertes relacionadas con la fibrosis pulmonar idiopática, acontecidas durante el tratamiento y por cualquier causa en el grupo de pirfenidona en comparación con el grupo de placebo.El 4% de los pacientes en el grupo de pirfenidona y el 7,2% de los pacientes del grupo de placebo murieron durante el estudio (CRI 0,55, IC del 95%: 0,26 a 1,15; p=0,1045).Se produjeron muertes relacionadas con la fibrosis pulmonar idiopática en el 1,1% y el 2,5% de los pacientes de los grupos de pirfenidona y de placebo, respectivamente (CRI 0,44, IC del 95% 0,11 a 1,72; p=0,2258).La relación de la muerte con la fibrosis pulmonar idiopática la determinó en el estudio ASCEND un comité evaluador independiente y sin desvelar el enmascaramiento del estudio.
Los análisis pre-especificados de mortalidad en la población agrupada (N=1247) del estudio ASCEND y los dos estudios de fase 3 CAPACITY mostraron que el riesgo de mortalidad por cualquier causa se redujo un 48% en la semana 52 en el grupo de pirfenidona en comparación con el grupo de placebo (CRI 0,52, IC del 95% 0,31–0,87; p=0,0107).Además, en la población agrupada el riesgo de muerte relacionada con la fibrosis pulmonar idiopática en el grupo de pirfenidona en comparación con el grupo de placebo se redujo en un 68% en la semana 52 (CRI 0,32, IC del 95% 0,14–0,76; p=0,0061).
Acerca de InterMune
InterMune es una compañía biotecnológica centrada en la investigación, el desarrollo y la comercialización de terapias innovadoras en neumología y enfermedades fibróticas huérfanas. En neumología, la compañía se centra en terapias para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), una enfermedad pulmonar progresiva, irreversible, impredecible y, en última instancia, mortal.Pirfenidona está aprobada para su comercialización por InterMune en la Unión Europea y Canadá bajo el nombre comercial de Esbriet®. Pirfenidona no está aprobada para su venta en los Estados Unidos.InterMune tiene la intención de volver a presentar la solicitud de registro de nuevo fármaco (NDA) para pirfenidona ante la FDA de los EE.UU. en las próximas semanas para obtener la aprobación regulatoria necesaria del medicamento en dicho país.Los programas de investigación de InterMune se centran en el descubrimiento de terapias de moléculas pequeñas dirigidas y biomarcadores para tratar y controlar las enfermedades fibróticas y pulmonares graves.Para obtener más información sobre InterMune y su cartera de productos en investigación y desarrollo, visite la página www.intermune.com.
