Janssen-Cilag International NV ("Janssen") ha anunciado que el Comité para Productos Médicos de Uso Humano (CHMP en sus siglas en inglés) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA en sus siglas en inglés) ha emitido una opinión positiva recomendando la autorización para la comercialización condicional de la primera inmunoterapia de su clase para el CD38, DARZALEX® (daratumumab), en la Unión Europea. La indicación recomendada es para la monoterapia en pacientes adultos con mieloma múltiple en recidiva o refractario (en adelante MM), cuyo tratamiento anterior incluía un inhibidor del proteasoma (IP) y un agente inmunomodulador y que han tenido una progresión de la enfermedad en el último tratamiento1. Esta solicitud ha sido revisada por el CHMP mediante evaluación acelerada, un proceso reservado para los productos médicos que se prevén de interés público, especialmente desde el punto de vista de la innovación terapéutica.

El MM es un tipo de cáncer que se produce cuando las células de plasma malignas crecen de forma incontrolada en la médula ósea2. En caso del MM refractario, la enfermedad ha progresado en 60 días o tras ese periodo desde el último tratamiento3. El pronóstico para los pacientes con MM en recidiva o refractario es escaso. Los pacientes con MM refractario tienen unos rangos de supervivencia media global (SM) desde nueve meses a solo cinco meses.4

La opinión del CHMP se ha basado en la revisión de los datos del estudio MMY2002 (SIRIUS) de Fase 2, publicado en The Lancet,5 el estudio 1/2 GEN501, publicado en The New England Journal of Medicine,6 y datos de tres estudios de respaldo adicionales. Estos estudios incluyen pacientes fuertemente tratados con anterioridad con mieloma múltiple en recidiva o refractario que han extinguido todas las opciones de tratamiento aprobadas y cuya enfermedad ha progresado en el momento de la inscripción al estudio. Los datos de los análisis de eficacia combinados de GEN501 y MMY2002 (SIRIUS) han demostrado que tras un seguimiento medio de 14,8 meses, la SM estimada para el agente único daratumumab (16 mg/kg) en estos pacientes fuertemente tratados con anterioridad fue de 20 meses (95% CI, 15-no estimable). La tasa de supervivencia global (ORR) para el análisis combinado fue de 31% y un 83% de los pacientes consiguieron una enfermedad estable o la mejoraron7.

Daratumumab es el primer anticuerpo monoclonal (mAb) dirigido a CD38 recomendado para su aprobación en Europa. Funciona enlazándose directamente con CD38, una molécula de señalización sobreexpresada en la superficie del mieloma múltiple, independientemente del estado de la enfermedad. De esta forma, daratumumab activa el sistema inmunológico propio del paciente para atacar las células cancerígenas, lo que produce la muerte rápida de las células tumorales mediante múltiples mecanismos de acción inmunológicos y a través de efectos inmunomoduladores, así como para dirigir la muerte de las células tumorales a través de apoptosis (muerte celular programada).8-11

“Estamos comprometidos con ofrecer nuevas terapias innovadoras a los pacientes que viven con cánceres hematológicos complejos y hemos trabajado muy estrechamente con el CHMP en la presentación de daratumumab para garantizar que la evaluación se podría completar en el periodo acelerado”, afirma Jane Griffiths, Presidenta del grupo de compañías, en Europa, Medio Oriente y África (EMEA) para Janssen. “Estamos encantados de recibir esta opinión positiva, que nos acerca un paso más para que daratumumab esté disponible a los pacientes de mieloma múltiple en Europa”.

La opinión positiva del CHMP será revisada ahora por la Comisión Europea, que tiene la autoridad para conceder la autorización para la comercialización de los medicamentos en el Espacio Económico Europeo. La decisión final de la Comisión Europea sobre daratumumab se espera en los próximos meses.

Este anuncio se produce después de que daratumumab haya recibido su primera aprobación normativa por parte de la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA en sus siglas en inglés) de EE.UU. para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos tres líneas de tratamiento anteriores, incluido un IP y un agente inmunomodulador, o que son doblemente refractarios a un IP y a un agente inmunomodulador, en noviembre de 2015 tras un periodo de Revisión Prioritaria de cuatro meses por la FDA9.

Janssen cuenta con los derechos mundiales en exclusiva para el desarrollo, fabricación y comercialización de daratumumab para todas las indicaciones potenciales. Janssen obtuvo la licencia de daratumumab de Genmab A/S en agosto de 2012.

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Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es una forma de cáncer hematológico que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de células plasmáticas2. El MM es la segunda forma más común de cáncer de la sangre, con unos 39.000 casos nuevos registrados en 201212. Es más habitual que el MM afecte a las personas de más de 65 años y se observa más en varones que en mujeres13. En toda Europa, las tasas de supervivencia a cinco años son de entre el 23 y el 47 por ciento de las personas diagnosticadas14 .Casi el 29 por ciento de los pacientes con MM morirá durante el año siguiente al diagnóstico15. Aunque el tratamiento puede ocasionar la remisión, lamentablemente es muy probable que los pacientes tengan recidiva ya que en la actualidad no hay cura para esta enfermedad. Si bien algunos pacientes con MM no presentan ningún tipo de síntoma, en la mayoría se diagnostica la patología por síntomas como problemas óseos, bajos recuentos sanguíneos, elevación del calcio, problemas renales o infecciones13. Los pacientes con recidiva después del tratamiento con terapias convencionales, como los inhibidores del proteasoma (IP) y los agentes inmunomoduladores (IMiD, su sigla en inglés), tienen mal pronóstico y escasas opciones terapéuticas disponibles16.

Acerca de daratumumab

Daratumumab es el primer producto biológico dirigido contra CD38, una proteína de superficie que está sobreexpresada en la mayoría de las células del mieloma múltiple, independientemente de la fase de la enfermedad7. Daratumumab induce la muerte rápida de las células tumorales mediante apoptosis (muerte celular programada)9,10 y muchos mecanismos de acción mediados por el sistema inmune, como la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA)8,9,11. Daratumumab también ha demostrado efectos inmunomoduladores que contribuyen a la muerte de las células tumorales mediante un descenso en las células inmunosupresivas, incluidos los linfocitos T reguladores, los linfocitos B reguladores y las células supresoras derivadas de la línea mieloide18. Están en curso cinco estudios clínicos de fase 3 con daratumumab en entornos de recidiva o de primera línea terapéutica. Hay otros estudios que en la actualidad o en el futuro planean evaluar su potencial en otras enfermedades oncológicas o preoncológicas en las cuales está expresado CD38. Para más información, consulte www.clinicaltrials.gov.

Acerca de MMY2002 (SIRIUS) y GEN501

Estos estudios incluyen pacientes con mieloma múltiple con recidiva o refractaria fuertemente tratados con anterioridad, que han extinguido otras opciones de tratamiento aprobadas y cuya enfermedad ha sido progresiva en el momento de la inscripción. Los datos de seguridad de los estudios MMY2002 (SIRIUS) y GEN501 sugirieron que daratumumab (16 mg/kg) tiene un perfil de seguridad clínicamente gestionable y favorable como monoterapia5,6.

En el ensayo de MMY2002 (SIRIUS), ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a reacciones relacionadas con la infusión (IRRs) y solo cinco pacientes (5%) interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos (EAs) (de todos los tipos), ninguno de los cuales estuvo relacionado con el fármaco5. Los EAs, que se produjeron en menos del 20% de los pacientes, fueron fatiga (40%), anemia (33%), nauseas (29%), trombocitopenia (25%), dolor de espalda (22%), neutropenia (23%) y tos (21%).5 En un 42% de los pacientes se registraron reacciones relacionadas con la infusión (IRR) y fueron principalmente de grado 1 o 2 (5% de grado 3; no se registraron de grado 4)5. Se produjeron principalmente durante la primera infusión. Los IIRs más comunes incluyeron congestión nasal (12%), irritación de garganta (7%), tos, dispnea, escalofríos y vómitos (6% cada uno)5 – siendo tratados todos ellos con una norma de tratamiento y con índices de infusión menores19.

En el ensayo GEN501, se produjeron EAs graves en el 33% de los pacientes en la cohorte que recibió 16 mg/kg en la parte 2 del estudio6. Las reacciones relacionadas con la infusión (IRRs) se produjeron en el 71% de los pacientes en las cohortes de 8 mg/kg y 16 mg/kg y todos fueron de tipos 1 y 2, con la ocurrencia de un paciente con reacciones de grado 36. La mayoría de los IRRs se produjeron durante la primera infusión, con un número notablemente menor durante las subsiguientes infusiones6. Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a un IRR. Los EAs más comunes en cada grupo de tratamiento fueron fatiga, rinitis alérgica y pirexia (fiebre)6. Los EAs hematológicamente más frecuentes fueron neutropenia (niveles anormalmente bajos de neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco), que se produjo en el 12% de los pacientes (n=5) en la cohorte de 16 mg/kg6. Se registraron EAs de grado 3 o 4 en el 26% de los pacientes en la cohorte de 16 mg/kg, con neumonía (n=5) y trombocitopenia (niveles anormalmente bajos de plaquetas en la sangre; n=4) como los más comunes en las cohortes de 8 mg/kg y de 16 mg/kg6.

Acerca de Janssen

Las Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson se dedican a tratar y ofrecer soluciones a las áreas con necesidades médicas pendientes más importantes de nuestro tiempo, como la oncología (p. ej., mieloma múltiple y cáncer de próstata), la inmunología (p. ej., psoriasis), la neurociencia (p. ej., esquizofrenia, demencia y dolor), las enfermedades infecciosas (p. ej., VIH/sida, hepatitis C y tuberculosis) y las patologías cardiovasculares y metabólicas (p. ej., diabetes). Impulsados por nuestro compromiso con los pacientes, desarrollamos soluciones sanitarias sostenibles e integradas trabajando al lado de accionistas de la salud, sobre la base de sociedades de confianza y transparencia. Para más información consulte www.janssen.com/EMEA. Síganos en www.twitter.com/janssenEMEA para conocer nuestras últimas noticias.

Cilag GmbH International; Janssen Biotech, Inc.; y Janssen-Cilag International NV forman parte de las Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson.

Janssen en oncología

Nuestra meta es cambiar de raíz la manera en que se entiende, diagnostica y trata el cáncer, reforzando nuestro compromiso con los pacientes, que son los que nos inspiran. Al buscar caminos innovadores para afrontar el desafío del cáncer, nuestros principales esfuerzos se dirigen a encontrar soluciones terapéuticas y preventivas. Nos orientamos a las enfermedades hematológicas, el cáncer de próstata y el de pulmón; la intercepción del cáncer a fin de desarrollar productos que interrumpan el proceso carcinogénico; los biomarcadores que pueden guiar el uso específico y personalizado de nuestros tratamientos, así como la identificación y el tratamiento seguros y efectivos de los cambios tempranos en el microambiente tumoral.

Advertencia sobre las declaraciones prospectivas

Este comunicado de prensa contiene “declaraciones prospectivas o anticipatorias” como se definieron en la Ley de Reforma de Litigios sobre Títulos Privados de 1995 concerniente al desarrollo de productos, incluida la potencial aprobación normativa de un nuevo producto. Se advierte al lector de no basar su juicio en estas declaraciones anticipatorias. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales sobre eventos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultan desacertadas o se materializan los riesgos conocidos o desconocidos, los resultados pueden variar notoriamente de las expectativas y proyecciones de Janssen-Cilag International NV, de cualquier otra empresa de Janssen Pharmaceutical Companies o de Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres incluyen, entre otros: los desafíos y las incertidumbresinherentes al desarrollo de productos nuevos, entre ellos la falta de certeza acerca del éxito clínico y de obtener las aprobaciones normativas; la incertidumbre del éxito comercial; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los productos nuevos y las patentes que generen los competidores; los desafíos hacia las patentes; dificultades o retrasos en la fabricación; problemas con la eficacia o seguridad de los productos que den lugar a la retirada de productos o a acciones normativas; los cambios a las leyes y normas en vigor, entre ellas las reformas a la atención de la salud mundial, y las tendencias respecto a la contención de los costes médicos. En el formulario 10-K presentado en la memoria anual de Johnson & Johnson´s correspondiente al ejercicio finalizado el 3 de enero de 2016 se puede encontrar una lista y una descripción más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, como el Anexo 99 a esta memoria, y las presentaciones posteriores de la empresa en la Comisión de Bolsa y Valores (SEC en sus siglas en inglés). Las copias de estas presentaciones se pueden conseguir en línea en www.sec.gov, www.jnj.com o solicitándolas a Johnson & Johnson. Ni las Janssen Pharmaceutical Companies ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar cualquier declaración anticipatoria que resulte de información nueva o de eventos o desarrollos futuros.

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Referencias

1. EMA. Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 29 marzo -01 abril 2016. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/document_listing/document_listing_000378.jsp. Último acceso abril 2016.

2. American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: overview. Disponible en: http://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/overview. Último acceso marzo 2016.

3. Rajkumar et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood 2011;117(18):4691-5.

4. Usmani S, Ahmadi T, Ng Y, et al. Analyses of Real World Data on Overall Survival in Multiple Myeloma Patients with at Least 3 Prior Lines of Therapy Including a PI and an IMiD, or Double Refractory to a PI and an IMiD. Blood 2015:126(23):abstract 4498.

5. Lonial S et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. The Lancet 2016. doi:10.1016/S0140-6736(15)01120-4.

6. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373:1207-19.

7. Usmani S, Weiss B, Bahlis NJ, et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood. 2015;126(23):abstract 29.

8. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186:1840-8.

9. DARZALEX® Prescribing Information November 2015. Disponible en: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/761036Orig1s000lbledt.pdf. Último acceso marzo 2016.

10. Jansen JH, Bross P, Overdijk MB, et al. Daratumumab, a human CD38 antibody induces apoptosis of myeloma tumor cells via Fc receptor-mediated crosslinking. Blood. 2012;120(21):abstract 2974.

11. Overdijk MB, Verploegen S, Marijn B, et al. Phagocytosis is a mechanism of action for daratumumab. Blood. 2012;120(21): abstract 4054.

12. GLOBOCAN 2012. Multiple myeloma. Disponible en: http://globocan.iarc.fr/old/burden.asp?selection_pop=62968&Textp=Europe&selection_cancer=17270&Text-c=Multiple+myeloma&pYear=13&type=0&window=1&submit=%C2%A0Execute. Último acceso marzo 2016.

13. American Cancer Society. Multiple myeloma: detailed guide. Disponible en: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003121-pdf.pdf. Último acceso marzo 2016.

14. Cancer Research UK. Myeloma survival statistics. Disponible en: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/myeloma/survival/multiple-myeloma-survival-statistics. Último acceso marzo 2016.

15. Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29:1616-8.

16. Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

17. Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.

18. Krejcik J, Casneuf T, Nijhof I, et al. Immunomodulatory Effects and Adaptive Immune Response to Daratumumab in Multiple Myeloma. Blood 2015:126(23):abstract 3037.

19. Voorhees PM, B Weiss, S Usmani, et al. Management of Infusion-Related Reactions Following Daratumumab Monotherapy in Patients with at Least 3 Lines of Prior Therapy or Double Refractory Multiple Myeloma (MM): 54767414MMY2002 (Sirius). Blood 2015:126(23):abstract 1829.

Abril 2016

PHEM/DAT/0116/0008

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