Gilead Sciences (Nasdaq:GILD) ha anunciado los resultados de dos años (96 semanas) de dos estudios fundamentales de fase 3 (estudios 102 y 103) que evalúan el novedoso tratamiento VIH de comprimido único de la empresa, StribildTM (elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/fumarato de tenofovir disoproxil 300 mg), entre los pacientes que no ha recibido tratamiento y que padecen infección por VIH -1. Los datos revelan que Stribild no es inferior tras dos años de tratamiento a los dos tratamientos estándares para el VIH, Atripla® (efavirenz 600 mg/emtricitabina 200 mg/fumarato de tenofovir disoproxil 300 mg) en el estudio 102 y un tratamiento basado en la proteasa de atazanavir impulsado por ritonavir más Truvada® (emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxil) en el estudio 103. Estos resultados fueron presentados hoy durante una sesión oral en el 11º Congreso Internacional sobre Farmacoterapia para infección de VIH (HIV11) en Glasgow (Reino Unido).

"En estos estudios, Stribild ha demostrado un sólido perfil clínico, incluidos los resultados sobre la resistencia, seguridad y eficacia sostenida durante dos años de tratamiento", comenta Jürgen Rockstroh, MD, Profesor de Medicina de la Universidad de Bonn (Alemania), y un investigador principal del estudio 103. "Stribild también se ha relacionado con una incidencia más baja de diversos efectos secundarios del sistema nervioso central en comparación con Atripla, y tiene un perfil favorable de triglicéridos frente al tratamiento basado en atazanavir".

Stribild combina cuatro compuestos de Gilead en un tratamiento de comprimido único de una sola dosis diaria: elvitegravir, un inhibidor de la integrasa; cobicistat, un agente farmacomejorador; emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxil. El tratamiento fue aprobado por la FDA el pasado 27 de agosto, 2012 para su uso en adultos con VIH positivo que no habían recibido tratamiento anteriormente basándose en los resultados de 48 semanas de los estudios 102 y 103. La Unión Europea está revisando actualmente una solicitud de comercialización para Stribild.

El estudio 102 ha revelado que a las 96 semanas de tratamiento, el 84% de los pacientes de Stribild (n=293/348) y el 82% de los pacientes de Atripla (n=287/352) consiguieron un ARN VIH (carga viral) < 50 copias/mL, basándose en el algoritmo instantáneo de la FDA (95% de IC para la diferencia: -2,9 a +8,3% para Stribild frente a Atripla; 95% de IC para la diferencia: -1,9% a +7,8%; el criterio predefinido para la no inferioridad fue un límite inferior de un 95% doble de IC de -12%)

De forma similar, los resultados del estudio 103 revelan que el 83% de los pacientes de Stribild (n=294/353) y el 82% de los pacientes que recibían un tratamiento basado en atazanavir (n=292/355) consiguieron un ARN VIH < 50 copias/mL, basándose en el algoritmo instanténeo de la FDA (95% de CI para la diferencia: -1,9% a +7,8%; el criterio predefinido para la no inferioridad fue un límite inferior de un 95% doble de IC de -12%).

En los dos estudios 102 y 103, los índices de interrupción debido a episodios adversos fueron similares en todos los grupos de tratamiento (5% para Stribild en cada uno de los estudios, 7% para Atripla y 6% para el tratamiento basado en atazanavir).Los episodios adversos más frecuentes ocurridos en al menos el 10% de los pacientes de Stribild en el estudio 102 fueron diarrea, nauseas, infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, pesadillas, fatiga, depresión e insomnio; en el estudio 103, fueron diarrea, nauseas, infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, nasofaringitis, depresión, dolor de espalda y fatiga. En el estudio 102, se registraron más casos en cada estudio durante las 96 semanas de pesadillas y mareos en el grupo de Atripla,  un 14% y un 4% de los pacientes experimentaron pesadillas y mareos, respectivamente, en el grupo de Atripla frente al 8% y el 1%, respectivamente en el grupo de Stribild a las 96 semanas. De forma similar, en el estudio 103, se registraron más casos de diarrea durante las 96 semanas de tratamiento en el grupo basado en atazanavir en comparación con Stribild, con el 4% de los pacientes de Stribild frente al 9% de los pacientes en el tratamiento basado en atazanavir que experimentaron este problema a las 96 semanas.

La frecuencia de episodios adversos de grado 3-4 y anomalías de laboratorio también fue comparable entre los tratamientos del estudio. Sin embargo, en el estudio 102, los pacientes a los que se les administraba Stribild experimentaron índices más bajos de efectos secundarios neurosiquiátricos (grados 1-4) durante las 96 semanas en comparación con los pacientes de Atripla, incluidas pesadillas (15% para Stribild frente al 28% para Atripla), mareos (8% frente al 25%) e insomnio (11% frente al 16%). Los pacientes a los que se les administraba Stribild también experimentaron menores aumentos en el colesterol total y LDL (lipoproteína de baja densidad o colesterol "malo") en comparación con Atripla, y en el estudio 103, experimentaron aumentos notablemente menores en los triglicéridos en comparación con aquellos a los que se les administraba el tratamiento basado en atazanavir. Además, hasta la  semana 96, los casos de hiperbilirubinemia de grado 3-4 fueron menores en el grupo de Stribild en comparación con el grupo basado en atazanavir (0,6& frente al 65%).

En septiembre de 2012, Stribild fue incorporado a las directrices DHHS (U.S. Department of Health and Human Services) como un tratamiento "alternativo" para pacientes nuevos al tratamiento VIH. Atripla y atazanavir impulsado por ritonavir más Truvada figuran entre los tratamientos de primera línea "preferidos" en dichas directrices.Stribild tiene un aviso de seguridad de acidosis láctea /hepatomegalia severa con esteatosis y exacerbación aguda post-tratamiento de hepatitis B; véase más abajo la información de seguridad importante.

Gilead recientemente ha iniciado WAVES, un estudio de fase 3b que evalúa Stribild en comparación con atazanavir impulsado por ritonavir más Truvadaentre más de 500 mujeres con VIH positivo que recibían tratamiento por primera vez. También se están llevando a cabo estudios adicionales que examinan la eficacia y seguridad de pacientes con supresión virológica que han recibido tratamiento con anterioridad y que han cambiado su tratamiento por Stribild.

Estudio 102

El estudio 102 es un ensayo clínico de fase 3 aleatorio (1:1), de doble anonimato, que compara la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Stribild (elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/fumarato de tenofovir disoproxil 300 mg) (n=348) frente a Atripla (efavirenz 600 mg/emtricitabina 200 mg/fumarato de tenofovir disoproxil 300 mg) (n=352) entre adultos infectados por VIH que no han recibido tratamiento con anterioridad con niveles VIH ARN mayores o iguales a 5.000 copias/mL. El criterio de valoración principal del estudio es el número de pacientes que han conseguido niveles VIH ARN < 50 copias/mL a las 48 semanas de tratamiento, según el algoritmo instantáneo de la FDA. Los objetivos secundarios evaluarán la eficacia, seguridad y tolerabilidad de los tratamientos durante las 192 semanas de tratamiento.

Al principio del estudio, los pacientes en el grupo Stribild tuvieron un VIH ARN medio de 4,75 log10 copies/mL y un recuento medio de células CD4 de 391 células/mm3. Los pacientes en el grupo Atripla tuvieron un ARN VIH medio de 4,78 log10 copias/mL y un recuento  medio de células CD4 de 382 células/mm3. En los dos grupos, el 33% de los pacientes tuvo ARN VIH > 100.000 copias/mL, y el 13% de los pacientes tuvo recuentos CD4 de ≤ 200 células/mm3.

A las 96 semanas, los aumentos medios de los recuentos de células CD4 fueron de 295 células /mm3 para los pacientes de Stribild y 273 células/mm3 para los pacientes de Atripla (p=0,19). Los índices de fallos virológicos fueron del 6% para Stribild frente al 8% para Atripla.

El cinco por ciento de los pacientes de Stribild y el 7% de los pacientes de Atripla interrumpieron el tratamiento debido a episodios adversos. Los episodios adversos más frecuentes que contribuyeron a la interrupción del tratamiento entre los pacientes que recibían Stribild fueron episodios renales, depresión y fatiga. Entre la semana 48 y 96 de tratamiento, dos pacientes de Stribild interrumpieron el tratamiento debido al aumento de la creatinina sérica sin la aparición de tubulopatía renal próximal, y ambos pacientes mejoraron después de interrumpir el tratamiento.

Los cambios medios desde el inicio del estudio en el colesterol total, HDL (lipoproteína de alta densidad o colesterol "bueno ") y LDL a las 96 semanas fueron, respectivamente, +9, +6 y +9 mg/dL para Stribild y +18, +8 y +16 mg/dL para Atripla (colesterol total, p<0,001; HDL, p=0,008; LDL, p=0,011). El cambio medio en los triglicéridos fue de +4 mg/dL para Stribild y +8 mg/dL para Atripla (p=0.41).

Estudio 103

El estudio 103 es un ensayo clínico de fase 3 aleatorio (1:1), de doble anonimato, que compara la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Stribild (elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/fumarato de tenofovir disoproxil 300 mg) (n=353) frente a atazanavir 300 mg impulsado por ritonavir 100 mg más Truvada (emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxil) (n=355) entre adultos infectados por VIH que no han recibido tratamiento anteriormente con unos niveles iniciales de VIH ARN > 5.000 copias/mL. El criterio principal del estudio es el número de pacientes que han conseguido niveles VIH ARN < 50 copias/mL a las 48 semanas de tratamiento, según el algoritmo instantáneo de la FDA. Los objetivos secundarios evaluarán la eficacia, seguridad y tolerabilidad de los tratamientos durante las 192 semanas de tratamiento

Al principio del estudio, los pacientes en el grupo Stribild tuvieron un VIH ARN medio de 4.88 log10 copias/mL y un recuento medio de células CD4 de 364 células/mm3. Los pacientes en el grupo basado en atazanavir obtuvieron un VIH ARN medio de 4,86 log10 copias/mL y un recuento medio de células CD4 de 375 células/mm3. En los dos grupos, el 41% de los pacientes tuvo VIH ARN > 100.000 copias/mL, y el 13% de los pacientes tuvo recuentos CD4 de ≤ 200 células/mm3.

A las 96 semanas, los pacientes de ambos grupos experimentaron aumentos similares en los recuentos de células CD4 (aumento medio de 256 células /mm3 para Stribild y 261 células/ mm3 para el tratamiento basado en atazanavir). El índice de fallo virológico fue del 7% para ambos tratamientos. El cinco por ciento de los pacientes de Stribild y el 6% de pacientes en el tratamiento basado en atazanavir interrumpieron el tratamiento debido a episodios adversos. Los episodios adversos más frecuentes que han contribuido a la interrupción del tratamiento entre los pacientes que recibían Stribild fueron episodios renales, diarrea, pirexia, nausea, vómitos y fatiga. Entre las semanas 48 y 96 de tratamiento, un paciente de Stribild y un paciente del tratamiento basado en atazanavir-interrumpieron el tratamiento debido a un aumento en la creatinina sérica sin aparición de tubulopatía renal proximal, y ambos pacientes mejoraron tras interrumpir el tratamiento.

Icterus ocular (asociada a los niveles de bilirrubina elevados) fue menos frecuente entre los pacientes de Stribild (menos del 1%) frente a los pacientes a los que se les administraba el tratamiento basado en atazanavir (14%).

Los cambios medios desde el inicio del estudio en el colesterol total, HDL y LDL a las 96 semanas, fueron, respectivamente de +14, +6 y +14 mg/dL para Stribild, y +8, +5 y +11 mg/dL para el tratamiento basado en atazanavir (colesterol total, p=0,046; HDL, p=0,24; LDL, p=0,32). El cambio medio en los triglicéridos fue de +5 mg/dL para Stribild y de +16 mg/dL para el tratamiento basado en atazanavir (p=0,012).

Los estudios 102 y 103 se están realizando con anonimato. Tras la semana 192, los sujetos seguirán tomando su fármaco anónimo del estudio hasta que se desvelen las asignaciones del tratamiento, punto en el que los sujetos tendrán la opción de participar en una extensión de etiqueta abierta y recibir un régimen Stribild. Más información sobre el estudio en www.clinicaltrials.gov.

Acerca de Stribild

Stribild contiene cuatro compuestos de Gilead en un tratamiento de comprimido único de una sola dosis diaria: elvitegravir 150 mg; cobicistat 150 mg; emtricitabina 200 mg; y fumarato de tenofovir disoproxil 300 mg. Stribild está indicado en Estados Unidos como tratamiento completo para tratar la infección por VIH-1 en adultos que no han sido tratados con antirretrovirales con anterioridad. La solicitud de autorización de comercialización (MAA) para el tratamiento fue aprobada para su revisión por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el pasado 20 de diciembre, 2011. Stribild no cura la infección por VIH-1.

Elvitegravir es un miembro de la clase de inhibidores de la integrasa de los compuestos antirretrovirales. Los inhibidores de la integrasa interfieren con la replicación del VIH bloqueando la capacidad del virus para integrarse en el material genético de células humanas. Gilead obtuvo la licencia de elvitegravir de Japan Tobacco Inc. (JT) en marzo de 2005. En virtud de los términos del acuerdo de Gilead con JT, Gilead tiene derechos exclusivos de desarrollo y comercialización de elvitegravir en todos los países del mundo, excluyendo Japón, donde JT conserva sus derechos. Gilead presentó una solicitud de nuevo fármaco (NDA) ante la FDA para elvitegravir como agente independiente el 27 de junio de 2012, y la agencia ha establecido una fecha tope de acción bajo la Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) del 27 de abril de 2013.

Cobicistat es el potente inhibidor propio basado en mecanismos del citocromo P450 3A (CYP3A), una enzima que metaboliza los fármacos en el cuerpo. A diferencia de ritonavir, cobicistat actúa únicamente como farmacomejorador o agente impulsor sin actividad antiviral. Gilead presentó un NDA ante la FDA para cobicistat el 28 de junio de 2012, y la fecha establecida PDUFA es el 28 de abril, 2013.  La MAA para cobicistat en la UE fue validada para su revisión por EMA el 18 de junio de 2012.

Elvitegravir y cobicistat como agentes independientes en fase de investigación y su seguridad y eficacia no se han establecido aún.

Importante información de seguridad acerca de Stribild

ADVERTENCIAS: ACIDOSIS LÁCTICA/HEPATOMEGALIA SEVERA CON ESTEATOSIS y EXACERBACIÓN AGUDA POST-TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B

  • Se han observado acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluidos casos mortales, con el uso de análogos nucleósidos, incluido el fumarato de tenofovir disoproxil ("tenofovir DF"), un componente de Stribild, combinado con otros antirretrovirales.
  • Stribild no ha sido autorizado para el tratamiento del virus de la hepatitis B crónica (VHB); y la seguridad y eficacia de Stribild no han sido demostradas en pacientes con VHB y VIH-1. Se han observado exacerbaciones agudas severas de la hepatitis B en pacientes con VHB y VIH-1 y se han suspendido Emtriva o Viread, ambos componentes de Stribild. Es necesario realizar un control de la función hepática mediante seguimientos clínico y de laboratorio durante al menos unos meses en pacientes infectados con el VIH-1 y VHB, y suspender Stribild. En caso necesario, puede estar justificado iniciar una terapia anti-hepatitis B.

Contraindicaciones

  • Coadministración: No utilizar con fármacos altamente dependientes de CYP3A para su depuración y para los cuales las concentraciones elevadas de plasma están relacionadas con episodios graves y/o que representan una amenaza para la vida. No utilizar con fármacos que provocan CYP3A, ya que esto puede derivar en una pérdida de la respuesta virológica y una posible resistencia a Stribild. El uso con los siguientes fármacos está contraindicado: alfuzosina, rifampina, dihidroergotamina, ergotamina, metilergonovina, cisaprida, lovastatina, simvastatina, pimozida, sildenafil para hipertensión arterial pulmonar, triazolam, midazolam oral, y hierba de San Juan.  

Advertencias y precauciones

  • Nuevo acceso o empeoramiento disfunción renal: Se han observado casos de fallo renal agudo o síndrome de Fanconi con el uso de tenofovir DF y Stribild. Controlar la depuración estimada de creatinina (CrCl, por sus siglas en inglés), glucosa en la orina y proteína en orina en todos los pacientes antes y durante la terapia; además, controlar el fósforo sérico en pacientes con o con riesgo de disfunción renal. Cobicistat puede provocar un aumento moderado de la creatinina sérica, así como una disminución moderada de la CrCl sin afectar a la función renal glomerular; se debe someter a un control exhaustivo a aquellos pacientes con un incremento de la creatinina sérica superior a 0,4 mg/dL desde el principio por su seguridad renal. No suministrar Stribild a pacientes con CrCl inferior a 70 mL/min. Suspender Stribild si CrCl cae por debajo de 50 mL/min. Evitar el uso simultáneo o reciente con un agente nefrotóxico.
  • Uso con otros antirretrovirales: Stribild es un tratamiento completo para el tratamiento de la infección por VIH-1. No se deberá coadministrar con otros productos antirretrovirales, incluidos productos que contengan cualquiera de los mismos componentes activos; productos que contengan lamivudina; que contentan ritonavir; o con adefovir dipivoxil.
  • Disminución de la densidad mineral ósea (BMD, por sus siglas en inglés) y casos de osteomalacia en pacientes tratados con tenofovir DF. Se recomienda controlar la BMD en aquellos pacientes con historial de fractura patológica o factores de riesgo de pérdida ósea.
  • Redistribución y acumulación de grasa observadas en pacientes sometidos a una terapia antirretroviral.
  • Se ha observado síndrome de reconstitución inmunológica, incluida la aparición de enfermedades autoinmunes con tiempos de aparición variables

Reacciones adversas

  • Las reacciones adversas comunes al fármaco observadas en los estudios clínicos (incidencia mayor que o igual al 5%; todos los niveles) sonnauseas (16%), diarrea (12%), pesadillas (9%), dolor de cabeza (7%), y fatiga (5%)

Interacciones entre medicamentos

  • Sustratos de CYP3A: Stribild puede alterar la concentración de fármacos metabolizados por CYP3A y CYP2D6. No utilizar con fármacos altamente dependientes de estos factores para la depuración y para los cuales las concentraciones elevadas de plasma están relacionadas con episodios graves y/o que representan una amenaza para la vida.
  • Inductores del CYP3A: Los fármacos que inducen CYP3A pueden provocar la disminución de las concentraciones de componentes de Stribild. No utilizar con fármacos que provocan CYP3A, ya que esto puede derivar en una pérdida de la respuesta virológica y una posible resistencia a Stribild.
  • Antácidos: Suministrar Stribild y antácidos con al menos dos horas de diferencia.
  • Información de prescripción: Consultar la información de prescripción de Stribild para obtener más información sobre las posibles interacciones de importancia con fármacos, incluidos los comentarios clínicos.

Posología y administración:

  • Posología para adultos: Una pastilla administrada por vía oral una vez al día con comida.
  • Disfunción renal: No administrar en pacientes con CrCl inferior a 70 mL/min. Suspender en pacientes con CrCl inferior a 50 mL/min.
  • Disfunción hepática: No recomendado en pacientes con disfunción hepática severa.

Embarazo y lactancia

  • Embarazo categoría B: No se han realizado estudios suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas. Utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial. Se ha establecido un Registro de Embarazo con Antirretrovirales.
  • Lactancia: Se han detectado emtricitabina y tenofovir en la leche humana. Debido a la posible transmisión del VIH y la posibilidad de que los lactantes sufran reacciones adversas, las madres no podrán dar el pecho.

Acerca de Gilead Sciences

Gilead Sciences es una empresa biofarmacéutica centrada en el descubrimiento, desarrollo y comercialización de productos terapéuticos innovadores en áreas con necesidades médicas no cubiertas.  La misión de Gilead es avanzar en la atención a pacientes que padecen enfermedades potencialmente letales en todo el  mundo.  Con sede en Foster City, California, Gilead cuenta con operaciones en Norteamérica, Europe y Asia-Pacífico.

Afirmaciones referidas al futuro

Esta nota de prensa incluye afirmaciones referidas al futuro, al amparo de lo previsto en la Ley de Reforma de Valores Privados de 1995, que están sujetos a riesgos e incertidumbres y otros factores, incluyendo los riesgos asociados con que los proveedores sanitarios no reconozcan los beneficios de los pacientes que comienzan por primera vez con el tratamiento de Stribild. Como Stribild se utiliza durante periodos largos de tiempo por muchos pacientes con problemas de salud subyacentes a los que se les administra numerosas medicinas, Gilead podría descubrir nuevos problemas como seguridad, resistencia o interacción con otros fármacos, que podrían precisar avisos de seguridad adicionales o contraindicaciones en la etiqueta o limitar la indicación autorizada de Stribild, cada una de las cuales podría reducir la aceptación en el mercado de Stribild. Además, los organismos normativos incluida la Agencia Europea de Medicamentos podría no aprobar las solicitudes de comercialización para Stribild, elvitegravir y/o cobicistat en los plazos de tiempo previstos o nunca. Además, incluso si se otorga la autorización de comercialización para cualquiera de estos productos, podrían existir notables limitaciones en su uso. Estos riesgos, incertidumbres y otros factores podrían causar que los resultados actuales difieran de forma material de aquellos incluidos en estas afirmaciones referidas al futuro.  Se recomienda al lector que no deposite confianza en estas afirmaciones referidas al futuro. Estos y otros riesgos están descritos en detalle en el informe anual de Gilead en el formulario trimestral 10-Q correspondiente al trimestre cerrado el 30 de septiembre de 2012, presentado ante la SEC. Todas las afirmaciones referentes al futuro están basadas en información actualmente disponible para Gilead y Gilead no asume obligación alguna de actualizar

Toda la información de prescripción de Stribild para EE.UU está disponible enwww.Stribild.com.
Toda la información de prescripción de Atripla para EE.UU está disponible enwww.Atripla.com.
Toda la información de prescripción de Truvada para EE.UU está disponible en www.Truvada.com.
Un resumen UE de las características del producto paraAtripla y Truvada está disponible en www.ema.europa.eu

Stribild es una marca registrada de Gilead Sciences, Inc.
Truvada es una marca registrada de Gilead Sciences, Inc.
Atripla ese una marca registrada de Bristol-Myers Squibb & Gilead Sciences, LLC.

Más información sobre Gilead Sciences, en el sitio web de la empresa en www.gilead.com, siga a Gilead en Twitter (@GileadSciences)  o llame al Departamento de Asuntos Públicos en 1-800-GILEAD-5 o 1-650-574-3000.

 

 

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