Los Laboratorios Pierre Fabre, actualmente el 2.º mayor grupo farmacéutico privado francés, anunció que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha validado las solicitudes de autorización de comercialización (SAC) para el uso de la combinación de 45 mg de Binimetinib dos veces al día y 450 mg de Encorafenib una vez al día (COMBO450) para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastático con mutación de BRAF. Las solicitudes se apoyan en los datos del estudio pivotal de fase 3 COLUMBUS, los cuales mostraron que los pacientes que recibieron la combinación de Binimetinib y Encorafenib tuvieron una supervivencia libre de progresión (SLP) significativamente más larga en comparación con los pacientes que recibieron Vemurafenib.

"Los resultados de COLUMBUS, incluyendo la supervivencia libre de progresión, la tasa de respuesta objetiva, la intensidad de la dosis y la tolerabilidad de la combinación, ofrecen un contenido sólido y coherente a través de múltiples criterios de evaluación para este estudio". "Nos complace que la EMA haya iniciado la revisión de la SAC de Binimetinib y Encorafenib. Si se aprueba, la combinación desarrollada conjuntamente con Array BioPharma se convertiría en una importante nueva opción para pacientes con melanoma irresecable o metastatico con la mutación de BRAF," afirmó Frédéric Duchesne, Director general de Pierre Fabre Médicament & Santé.

Resultados de COLUMBUS

Tal como se presentó en el Congreso Anual de la Sociedad para la Investigación de Melanoma del 2016, los resultados de la Parte 1 del estudio COLUMBUS mostraron que el COMBO450 extiende de forma significativa la SLP en pacientes con melanoma con mutación de BRAF avanzado, con una SLP de 14,9 meses en comparación con los 7,3 meses que se observaron con Vemurafenib, y ofrece una reducción de riesgo significativa del 46 % en la progresión de la enfermedad o muerte [ hazard ratio (HR) 0,54; (IC 95 % 0,41-0,71; P< 0,001)]. Como parte del diseño del estudio, el análisis primario se basó en una revisión central independiente ciega (BICR) de imágenes radiológicas del paciente, analizando también los resultados de la revisión local en el centro de investigación.

La combinación de Encorafenib y Binimetinib también demostró una mejora en la tasa de respuesta global confirmada (TRG; respuesta completa más respuesta parcial) versus Vemurafenib (-63% vs 40%).

En este estudio, COMBO450 generalmente resultó bien tolerado, permitiendo una intensidad de dosis relativa media para Encorafenib y Binimetinib del 100 % y del 99,6 % respectivamente, con un tratamiento o una duración media de 51 semanas. Los efectos indeseables (EI) de grado 3/4 que se produjeron en más del 5 % de los pacientes que recibieron COMBO450 fueron: aumento de la concentración de gamma-glutamiltransferasa (GGT) elevada (9 %), concentración de creatina fosfocinasa (CPK) en la sangre (7 %), e hipertensión (6 %). La incidencia de cualquier grado de EI de interés, cuya definición se basa en las toxicidades comúnmente asociadas con los tratamientos inhibidores de MEK+BRAF comercializados, para los pacientes que recibieron COMBO450, incluye: exantema (23 %), pirexia (18 %), desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (13 %) y fotosensibilidad (5 %). Los resultados completos de seguridad de la Parte 1 de COLUMBUS se presentaron en el Congreso Anual de la Sociedad para la Investigación de Melanoma del 2016.

Acerca del estudio Fase III COLUMBUS

El ensayo COLUMBUS (NCT01909453) es un estudio de fase 3 abierto, aleatorizado, internacional y en dos partes, que evalúa la eficacia y la seguridad de la combinación de Binimetinib y Encorafenib respecto a Vemurafenib y Encorafenib en monoterapia, en 921 pacientes con melanoma localmente avanzado, no resecable o metastásico con la mutación V600E de BRAF. Se permitía el tratamiento previo con inmunoterapia. En el estudio participaron más de 200 centros en América del Norte, Europa, América del Sur, África, Asia y Australia. Los pacientes se incluyeron aleatoriamente en dos partes:

  • En la Parte 1, 577 pacientes se incluyeron de manera aleatoria (1:1:1) para recibir 45 mg de Binimetinib dos veces al día más 450 mg de Encorafenib una vez al día (COMBO450); 300 mg de Encorafenib solo, una vez al día; o 960 mg de Vemurafenib solo, dos veces al día. La dosis de Encorafenib en el brazo de combinación es un 50 % más alta que la dosis máxima tolerada de un único agente de 300 mg. Una dosis más alta de Encorafenib era posible debido a la tolerabilidad mejorada al combinarlo con Binimetinib. El criterio de evaluación principal del estudio COLUMBUS fue la comparación de la SLP de COMBO450 frente a Vemurafenib. La SLP se determinó en base a la evaluación del tumor (criterios RECIST versión 1.1) por parte de una revisión central independiente ciega (BICR). Se incluyeron como criterios de evaluación secundarios una comparación de la SLP de Encorafenib en monoterapia con la de COMBO450, y una comparación de la supervivencia global (SG) de COMBO450 con la de Vemurafenib solo.
  • En la Parte 2, 344 pacientes se incluyeron de manera aleatoria (3:1) para recibir 45 mg de Binimetinib dos veces al día más 300 mg de Encorafenib una vez al día, o 300 mg de Encorafenib solo una vez al día. La Parte 2 se diseñó para aportar datos adicionales que ayudaran a evaluar la contribución de Binimetinib a la combinación de Binimetinib y Encorafenib.

Acerca del melanoma

El melanoma metastásico es el tipo de cáncer de piel más grave y potencialmente letal, y se asocia con tasas de supervivencia bajas[1],[2]. Solo alrededor del 20 % de los pacientes sobreviven como mínimo cinco años después del diagnóstico con enfermedad en fase avanzada[1],[2]. Existen alrededor de 200 000 nuevos casos de melanoma diagnosticados cada año en el mundo, de los cuales aproximadamente la mitad tiene mutaciones de BRAF, un objetivo clave en el tratamiento del melanoma metastásico[1],[3],[4].

Acerca de Binimetinib y Encorafenib

MEK y BRAF son proteínas-cinasas clave en la vía de señalización MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Las investigaciones han demostrado que esta vía regula diversas actividades celulares clave, incluyendo la proliferación, la diferenciación, la supervivencia y la angiogénesis. Se ha demostrado que la activación inapropiada de proteínas en esta vía se produce en muchos cánceres, como por ejemplo en el melanoma, el cáncer colorrectal y el cáncer de tiroides. Binimetinib es una pequeña molécula inhibidora de MEK en fase final, y Encorafenib es una pequeña molécula inhibidora de BRAF en fase final. Ambas se dirigen a enzimas clave en esta vía. Binimetinib y Encorafenib se están estudiando en ensayos clínicos en pacientes con cáncer avanzado, incluyendo la fase 3 del ensayo BEACON CRC con Encorafenib combinado con Cetuximab, con o sin Binimetinib, en pacientes con cáncer colorrectal con la mutación V600E de BRAF.

Binimetinib y Encorafenib son medicamentos en investigación y actualmente no están aprobados en ningún país.

Array BioPharma tiene los derechos exclusivos para Binimetinib y Encorafenib en mercados clave, incluyendo EE. UU., Canadá e Israel. Array ha otorgado a Ono Pharmaceutical los derechos exclusivos para comercializar ambos productos en Japón y Corea del Sur, y a Pierre Fabre los derechos exclusivos para comercializar ambos productos en el resto de países, incluyendo Europa, Asia y América Latina.

En caso de incongruencias en las traducciones en español, prevalecerá la versión original en inglés.

Acerca de Pierre Fabre

El Grupo Pierre Fabre está presente en una amplia gama de actividades relacionadas con la Salud, desde los medicamentos de prescripción hasta los cuidados dermocosméticos pasando por los productos OTC de consejo farmacéutico en salud familiar. Pierre Fabre es el 2.º laboratorio dermocosmético a nivel mundial, 2.º grupo farmacéutico privado francés y líder en Francia de los productos vendidos sin receta en la farmacia. La compañía integra diferentes marcas marcas o franquicias internacionales como, Eau Thermale Avène -líder mundial del mercado dermocosmético-, Klorane, Ducray, René Furterer, A-Derma, Galénic, Elancyl, Naturactive, Pierre Fabre Health Care, Pierre Fabre Oral Care, Pierre Fabre Dermatologie y Pierre Fabre Oncologie.

En 2016, los ingresos del Grupo Pierre Fabre alcanzaron los 2.282 millones de euros, el 60 % de ellos fueron obtenidos a nivel internacional y el 59 % proceden de la actividad dermocosmética. Implantado desde su inicio en la región de Occitania, dirigido desde Castres, en el Tarn, y contando con 13 000 colaboradores en todo el mundo, el Grupo dispone de filiales u oficinas propias en 47 países y distribuye sus productos a más de 130. En 2016, Pierre Fabre destinó cerca de 195 millones de euros a sus esfuerzos en I+D, repartidos principalmente en las áreas de oncología, sistema nervioso central, salud gran público, dermatología y dermocosmética.

Pierre Fabre pertenece en un 86 % a la Fundación Pierre Fabre, reconocida de interés público desde 1999, y secundariamente a sus colaboradores a través de un plan internacional de accionariado asalariado.

AFNOR Certification ha evaluado la actuación de responsabilidad social y medioambiental (RSE) del Grupo Pierre Fabre en un nivel «ejemplar» (referencia AFAQ 26000 basada en la norma ISO 26000 por la RSE).

Referencias

[1] Cáncer de piel tipo melanoma. Sociedad Americana Contra El Cáncer Disponible en: https://www.cancer.org/es/cancer/cancer-de-piel-tipo-melanoma.html (el enlace es externo). Visitado en junio del 2017.
[2] Una captura del melanoma. Instituto Nacional del Cáncer. Disponible en: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html (el enlace es externo). Visitado en junio del 2017.
[3] Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx (el enlace es externo). Visitado en junio del 2017.
[4] Klein O, Clements A, Menzies AM, et al. BRAF inhibitor activity in V600R metastatic melanoma. Eur J Cáncer. 2013; 49(5):1073-1079.

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