Las compañías farmacéuticas Janssen de Johnson & Johnson han anunciado hoy los resultados a más largo plazo del estudio combinado de CARTITUDE-1 de fase 1b/2 (NCT03548207), que evalúa la eficacia y la seguridad del ciltacabtagén autoleucel (cilta-cel), un tratamiento experimental con antígeno de maduración de células B (BCMA) dirigido a receptores de antígenos quiméricos de células T (CAR-T) para tratar a pacientes con mieloma múltiple recidivante y/o refractario. Estos datos, mostrados en una presentación oral en el Congreso Anual de 2020 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH, por sus siglas en inglés) (Resumen n.º 177), siguen demostrando una respuesta global muy alta, del 97%, que se hace más profunda a lo largo del tiempo, al haberse obtenido en el 67% de los pacientes una respuesta completa y rigurosa.1 Con una mediana de seguimiento de 12,4 meses, no se ha alcanzado la mediana de duración de la respuesta y supervivencia libre de progresión (SLP).1

«Desafortunadamente, en los pacientes con mieloma múltiple para quienes han dejado de funcionar al menos tres regímenes de tratamiento establecidos, el pronóstico no suele ser bueno», explica la Dra. Deepu Madduri, profesora adjunta de Medicina, Hematología y Oncología Médica del Instituto Oncológico Tisch del Hospital Monte Sinaí de Nueva York e investigadora principal del estudio. «En el estudio CARTITUDE-1, los pacientes muy pretratados, incluso aquellos refractarios de clase triple, han alcanzado un nivel de respuesta impresionante tras una sola infusión del ciltacabtagén autoleucel».

La mediana del tiempo de respuesta ha sido de un mes (rango 0,9-8,5), observándose respuestas con una dosis baja de células CAR-T (mediana de dosis administradas: 0,71 x 106 CAR + células T viables/kg) que se mantuvieron en el 72% (n=70) de los pacientes. Además, el 93% de los pacientes evaluables (n=53) registró un nivel negativo de enfermedad mínima residual (EMR), con 10-5.1 El ensayo ha incluido a pacientes muy pretratados que habían recibido una mediana de seis regímenes previos de tratamiento (rango: 3-18); el 88% (n=85) eran refractarios triples, el 42% (n=41), refractarios quíntuples y el 99% (n=96), refractarios a la última línea de tratamiento.1 La tasa de SLP a 12 meses ha sido del 77% [intervalo de confianza del 95% (IC), 66-84].1 El índice de supervivencia global (SG) ha sido del 89% (IC del 95%, 80-94), mientras que la generación de cilta-cel ha sido satisfactoria en todos los pacientes.1

«Los datos combinados de la fase 1b/2 del estudio CARTITUDE-1 incluyen una mayor población de pacientes que la comunicada en los resultados iniciales de la fase 1b, y nos anima ver que los pacientes tratados con cilta-cel hayan seguido mostrando respuestas impresionantes y profundas», afirma el Dr. Sen Zhuang (PhD), Vicepresidente de desarrollo de investigación clínica de Janssen Research & Development, LLC. «Además, las respuestas parecen ser duraderas, según indica el cálculo de que el 89% de los pacientes ha sobrevivido y el 77% de los pacientes se ha mantenido sin progresión tras un año de seguimiento».

«Nuestro compromiso es aplicar los mejores conocimientos sobre ciencia y enfermedades para lograr tratamientos transformadores para quienes viven con cánceres hematológicos», añade la Dra. Catherine Taylor, Vicepresidenta de estrategia en el área terapéutica de asuntos médicos para Europa, Oriente Medio y África (EMEA) de Janssen-Cilag Ltd., Oriente Medio. «Es emocionante ver que estos últimos resultados refuerzan los datos presentados anteriormente, que ya eran prometedores. Esperamos que, algún día, el cilta-cel pueda ser una opción de tratamiento viable para aquellos pacientes con mieloma múltiple que tienen opciones terapéuticas limitadas».

En estos resultados combinados, los eventos adversos (EA) observados en el estudio CARTITUDE-1 han sido: neutropenia (96%), anemia (81%), trombocitopenia (79%), leucopenia (62%) y linfopenia (53%).1 En el 95% de los pacientes se ha observado el síndrome de liberación de citocinas (SLC) en alguno de sus grados, con una mediana de duración de cuatro días (rango: 1-97); en el 99% de los casos se resolvió en un plazo de 14 días desde su aparición.1 De los 92 pacientes con SLC, el 95% (n=87) fue de grado 1/2, el 3% (n=3), de grado 3, un 1% (n=1), de grado 4 y otro 1% (n=1), de grado 5.1 La mediana del inicio del SLC fue en un plazo de siete días (rango: 1-12) tras la infusión, con un 89% (n=82) de los pacientes experimentando el inicio del SLC a partir del cuarto día.1

En el 21% (n=20) de los pacientes se ha observado algún grado de neurotoxicidad, registrándose una neurotoxicidad de grado 3 o superior en el 10% (n=10) de los pacientes.1 De estos, en 16 pacientes apareció el síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS, por sus siglas en inglés); se han observado otras neurotoxicidades en 12 pacientes, las cuales se han producido generalmente tras la resolución del SLC y/o el ICANS.1 Los casos de ICANS se han resuelto en todos los pacientes, con una mediana de tiempo de recuperación de cuatro días (rango: 1-12).1 En seis pacientes, han resuelto otras neurotoxicidades con una mediana de tiempo de 75 días (rango: 2-160), mientras que en otros seis pacientes han quedado sin resolver (un paciente con toxicidad en curso, un paciente fallecido por neurotoxicidad y cuatro pacientes fallecidos por otras causas).1 Se han registrado 14 muertes durante el estudio: cinco debido al avance de la enfermedad, tres por eventos adversos sin relación con el tratamiento [leucemia mielógena aguda (n=2), neumonía (n=1)] y seis por eventos adversos relacionados con el tratamiento [sepsis y/o shock séptico (n=2), SLC/linfohistiocitosis hemofagocítica (n=1), absceso pulmonar (n=1), fallo respiratorio (n=1) y neurotoxicidad (n=1)].1

*Deepu Madduri es la investigadora principal del estudio CARTITUDE-1. Ha sido remunerada por el trabajo con los medios durante el Congreso Anual 2020 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH).

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Acerca de CARTITUDE-1

CARTITUDE-1 (NCT03548207) es un estudio en curso de fase 1b/2, abierto y multicéntrico que evalúa la seguridad y eficacia de cilta-cel en adultos con mieloma múltiple recidivante o refractario, siendo el 99 % refractarios a la última línea de tratamiento; el 88 % de ellos eran refractarios a tres líneas de tratamiento, es decir, que su cáncer no respondió a un fármaco inmunomodulador (ImiD), un inhibidor de proteasoma (IP) o a un anticuerpo anti-CD38.1,2

El objetivo principal de la fase 1b del estudio, en la que participaron 29 pacientes, fue caracterizar la seguridad y confirmar la dosis de cilta-cel, según el primer estudio en humanos con células LCAR-B38M CAR-T (LEGEND-2)2. Según el perfil de seguridad observado en esta parte del estudio. La parte de la fase 2 del estudio evaluará la eficacia de cilta-cel, con la respuesta general como criterio de valoración principal.1

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Acerca de ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)
Cilta-cel es un tratamiento de investigación con células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T) para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario. El diseño comprende un CAR-T estructuralmente diferenciado con dos BCMA dirigidos a anticuerpos de dominio único.1 Las células CAR-T son un enfoque innovador para erradicar las células cancerosas aprovechando el poder del propio sistema inmunológico del paciente.3 La BCMA es una proteína altamente expresada en las células de mieloma.4

En diciembre de 2017, Janssen firmó un acuerdo de colaboración y licencia mundial con Legend Biotech para desarrollar y comercializar de forma conjunta cilta-cel.5 En mayo de 2018, Janssen inició el ensayo de fase 1b/2 CARTITUDE-1 (NCT03548207) para evaluar la eficacia y la seguridad de cilta-cel en adultos con mieloma múltiple en recaída o resistente al tratamiento, basándose en los resultados del estudio LEGEND-2.2

En abril de 2019, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concedió a cilta-cel la designación PRIME (PRIority MEdicines).6 PRIME ofrece una mayor interacción y un diálogo temprano para optimizar los planes de desarrollo de medicamentos y acelerar la evaluación de los avances científicos de vanguardia que apuntan a una gran necesidad médica no satisfecha.7 En febrero de 2020, la Comisión Europea concedió la designación de huérfano a cilta-cel.8

Acerca del mieloma ltiple
El mieloma múltiple (MM) es un cáncer de la sangre incurable que se inicia en la médula ósea y está caracterizado por una proliferación excesiva de células plasmáticas.9 En 2018, se diagnosticaron más de 48.200 casos nuevos en Europa y más de 30.800 pacientes fallecieron.10 Casi el 50 % de los pacientes con diagnóstico reciente no llegan a la sobrevida de cinco años11,12 y casi un 29 % de los pacientes con mieloma múltiple fallecerán en el año siguiente a su diagnóstico.13

Aunque el tratamiento puede resultar en remisión, lamentablemente, muy probablemente la mayoría de los pacientes recaerá ya que actualmente no hay cura.16 El mieloma múltiple refractario se produce cuando la enfermedad progresa en los 60 días siguientes a la última terapia.17 El cáncer recurrente se produce cuando la enfermedad regresa tras un periodo de remisión inicial, parcial o completa.15 Mientras algunos pacientes con MM no tienen síntomas en absoluto, la mayoría de los pacientes son diagnosticados debido a síntomas que pueden incluir problemas óseos, recuentos de sangre bajos, elevación del calcio, problemas renales o infecciones.16 Los pacientes que recaen después del tratamiento con terapias estándar, incluyendo inhibidores de la proteasa y agentes inmunomodulatorios, tienen mal pronóstico y necesitan nuevas terapias para un control continuado de la enfermedad.17

Acerca de Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson
En Janssen estamos creando un futuro en el que las enfermedades son cosa del pasado. Somos Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson y trabajamos sin descanso para que dicho futuro se convierta en una realidad para pacientes de todo el mundo que combaten su enfermedad con ayuda de la ciencia, mejorando el acceso con ingenio y sanando la desesperanza con corazón. Nos centramos en aquellas áreas de la medicina en las que podemos causar mayor impacto: cardiovascular y metabolismo, inmunología, enfermedades infecciosas y vacunas, neurociencia, oncología e hipertensión pulmonar. Encontrará más información en www.janssen.com/emea. Síganos en www.twitter.com/janssenEMEA para conocer nuestras noticias más recientes. Janssen-Cilag Ltd., Middle East y Janssen Research and Development, LLC forman parte de Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson.

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Precauciones respecto a las declaraciones con vistas al futuro
Esta nota de prensa contiene «declaraciones con vistas al futuro» tal y como se define en la Ley de Reforma de Litigios sobre Valores Privados de 1995 relativa al desarrollo de productos y a los beneficios potenciales y al impacto del tratamiento de ciltacabtagene autoleucel. Se advierte al lector de que no debe confiar en estas declaraciones con vistas al futuro. Estas declaraciones se basan en expectativas actuales de eventos futuros. Si los supuestos subyacentes resultan imprecisos o se materializan riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar materialmente en cuanto a las expectativas y proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV o cualquier otra empresa farmacológica de Janssen y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres incluyen, entre otros: desafíos e incertidumbres inherentes a la investigación y el desarrollo del producto, incluida la incertidumbre del éxito clínico y la obtención de aprobaciones reguladoras; incertidumbre de éxito comercial; dificultades y demoras en la fabricación; competencia, incluyendo avances tecnológicos, nuevos productos y patentes de competidores; desafíos de patentes; problemas de eficacia o seguridad del producto que den como resultado la retirada de productos o acciones reguladoras; cambios en la conducta y los patrones de gasto de los compradores de productos y servicios sanitarios; cambios en las leyes y regulaciones vigentes, incluyendo reformas de la atención sanitaria global; y tendencias hacia un coste sanitario más contenido. Encontrará un listado con descripciones de estos riesgos, incertidumbres y otros factores en el Informe Anual de Johnson & Johnson en el Formulario 10-K para el año fiscal que finalizó el 29 de diciembre de 2019, incluyendo las secciones denominadas “Nota de advertencia respecto a las declaraciones con vistas al futuro” y el “Artículo 1A. Factores de riesgo,” y en el Informe trimestral más reciente de la compañía en el Formulario 10-Q, y los subsiguientes archivos de la compañía con la Comisión de Bolsa y Valores de Estados Unidos (SEC). Existen copias de estos archivos disponibles online enwww.sec.govwww.jnj.com o previa petición de Johnson & Johnson. Ninguna de las compañías farmacológicas de Janssen ni Johnson & Johnson aceptan actualizar ninguna declaración con vistas al futuro como resultado de información nueva o acontecimientos o desarrollos futuros.

Bibliografía

 

1 Madduri, D et al. Cartitude-1: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-Cell Maturation Antigen–Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy, in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Presentación oral en el Congreso anual de la American Society of Hematology de 2020.
2 ClinicalTrials.gov. A Study of JNJ-68284528, a Chimeric Antigen Receptor T Cell (CAR-T) Therapy Directed Against B-Cell Maturation Antigen (BCMA) in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE-1). Disponible enhttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03548207 Último acceso diciembre de 2020.
3 Hay A, Cheung M. CAR T-cells: costs, comparisons, and commentary. J Med Econ. 2019: 22(7): 613-615, DOI: 10.1080/13696998.2019.1582059
4 Cho SF, Anderson KC, Tai YT. Targeting B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: potential uses of BCMA-based immunotherapy. Front Immunol. 2018;9:18-21.
5 JnJ.com Janssen Enters Worldwide Collaboration and License Agreement with Chinese Company Legend Biotech to Develop Investigational CAR-T Anti-Cancer Therapy. Disponible enhttps://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-enters-worldwide-collaboration-and-license-agreement-with-chinese-company-legend-biotech-to-develop-investigational-car-t-anti-cancer-therapy Último acceso diciembre de 2020.
6 JnJ.com. Janssen Announces Investigational CAR-T Therapy JNJ-68284528 Granted PRIME Designation by the European Medicines Agency. Disponible en: https://www.jnj.com/janssen-announces-investigational-car-t-therapy-jnj-68284528-granted-prime-designation-by-the-european-medicines-agency Último acceso diciembre de 2020.
7 European Medicines Agency. PRIME Factsheet. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/prime-priority-medicines Último acceso diciembre de 2020.
8 European Medicines Agency (EMA). Public summary of opinion on orphan designation Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/orphan-designation/eu/3/20/2252-public-summary-positive-opinion-orphan-designation-autologous-human-t-cells-genetically_en.pdfÚltimo acceso diciembre de 2020.
9 American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Disponible en: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Último acceso diciembre de 2020.
10 GLOBOCAN 2018. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf. Último acceso diciembre de 2020..
11 American Society of Clinical Oncology. Multiple Myeloma: Statistics. Disponible en: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/statistics. Último acceso diciembre de 2020..
12 Cancer Research UK. Myeloma Statistics. Disponible en: https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/myeloma#heading-Two Último acceso diciembre de 2020..
13 Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29:16168.
14 Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–2207.
15 Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.
16 American Cancer Society. Multiple Myeloma: Symptoms and Signs. Disponible en: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/symptoms-and-signs. Último acceso diciembre de 2020..
17 Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al., Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;2621:149-57.

CP-195986
Diciembre de 2020

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